用户文章|IF=11.62，微生物组+代谢组经典组合揭示肥胖成人肠道微生物代谢物的变化-代谢组学专题

论文标题：Integrated omics analysis reveals the alteration of gut microbe-metabolites in obese adults

发表日期：2021年5月

发表杂志：Briefings in Bioinformatics

影响因子：11.622

研究机构：桂林医科大学肿瘤免疫学与微环境调控重点实验室

技术手段：代谢组学、16S rRNA基因测序

01

正常和肥胖成人的血液参数

本研究采用体重指数（BMI）作为超重或肥胖的筛查工具，测量正常和肥胖成人血液样本中与肥胖相关的各种参数。HOMA是一种通过空腹血糖和胰岛素浓度来评估β细胞功能和胰岛素抵抗的方法。研究结果显示，肥胖组的HOMA指数高达5.66±0.78，表明肥胖成年人存在明显的胰岛素抵抗（表1）。此外，肥胖组的LDL-C和TC水平较高，而HDL-C水平较低（表1），进一步表明接受测试的肥胖成年人患心血管疾病的风险较高。

综上所述，这些数据表明，接受测试的肥胖成年人是这项研究的一个很好的模型。

表1

02

肥胖成年人肠道菌群的变化

对正常成人和肥胖成人的粪便样本进行了16S rRNA基因测序，基于rRNA 序列相似性，使用OTU按菌株对微生物多样性进行分类。正常组中1035个OUT（图 1A），肥胖组中989个OTU（图 1B），两组共有862个OTU（图 1C）。采用α多样性分析方法，通过观测物种、Chao1、Shannon和Simpson指数等多种指数，对每个样本的物种多样性进行分析。稀疏曲线变平表明测序数据足以覆盖群落中所有的细菌种，而正常与肥胖成人肠道细菌种类多样性无显著差异（图1D）。

图1

对正常和肥胖成人粪便微生物群落的比较分析显示，肥胖成人的梭状芽孢杆菌显著减少。梭状芽胞菌(Clostridia)的减少主要是由于梭状芽胞菌目（Clostridiales）的减少所致（图2A）。此外，在肥胖成人的肠道中，观察到微生物群落减少，包括δ-变形菌纲的微生物、理氏菌科和巴斯德菌科（图 2A 和 B）以及阿利型菌属和嗜血杆菌属（图2C和表2)。在属水平上，与正常成人相比，肥胖成人中Alloprevotella、Lachnospiraceae incertae sedis、Bilophila和Burkholderiales显著富集（图2C）。

图2

采用PICRUSt分析方法对肥胖成人群体进行系统发育调查，预测观察到的微生物组变化在肥胖成人群体中的潜在功能作用。分析显示了糖酵解I（P = 0.044)、糖酵解II (P = 0.02))、三羧酸（TCA）循环（P = 0.031）和同乳酸发酵（P = 0.04）的功能变化（表2）。

综上所述，肥胖成人肠道菌群的改变可能导致宿主代谢的改变。

表2

03 肥胖成人的粪便代谢组学变化

粪便代谢组中，正负离子模式分别得到14610个、12540个代谢离子，其中有HMDB注释的一级代谢物分别有7370个和5468个。根据HMDB的superclass分类，正负离子模式下脂类代谢物占比最高（图3A-3B）。通过比较代谢组数据确定肥胖与正常成人粪便中代谢物的变化（图3C）。在一级代谢物分析中，在肥胖成人中，正离子模式有1913个差异代谢物（797个上调，1116个下调）(图3D)，负离子模式有1288个差异代谢物（532个上调，756个下调） (图3E)。

图3

通过对差异代谢物KEGG通路分析来阐明肥胖成人粪便代谢物的改变与代谢紊乱之间的相关性，发现肥胖成人的代谢通路与次级代谢物的生物合成之间存在密切的关联。受影响的代谢途径包括组氨酸代谢、苯丙氨酸代谢和脂肪酸代谢（图4A）。除此之外，脂肪酸代谢，如花生四烯酸代谢、不饱和脂肪酸的生物合成、脂肪酸延伸和降解被突出显示，肥胖成人的粪便中葡萄糖代谢，包括半乳糖、果糖、甘露糖、淀粉和蔗糖代谢也发生了改变（图4B）。总的来说，这些数据与观察到的肥胖成人肠道菌群的变化是一致的，这些变化可能会导致能量和葡萄糖稳态的失衡。

图4

04

肥胖成人血清代谢组学变化

血清代谢组中，正负离子模式分别得到12419个、14134个代谢离子，其中有HMDB注释的一级代谢物分别有6354个和5452个。根据HMDB的superclass分类，得到与粪便代谢组相似结果，正负离子模式下脂类代谢物占比最高（图5A-5B）。此外，肥胖与正常成人血清代谢物谱的比较显示了显著的差异（图5C）。在一级代谢物分析中，在肥胖成人中，正离子模式鉴定出384个差异代谢物（127个上调和257个下调）(图5D)，负离子模式鉴定出498个差异代谢物（339个上调和159个下调）(图5E)。对差异代谢物的KEGG通路分析显示，肥胖成人的代谢通路发生了与粪便代谢组相同的改变（图5F），这一结果支持肠道微生物代谢与宿主血清代谢可能存在相互作用。此外，初级胆汁酸生物合成和花生四烯酸代谢以及肠道免疫网络产生IgA也受到干扰（图5F）。

05 代谢组学整合分析

对从粪便和血清样本中获得的代谢组学数据整合分析，以了解肠道微生物群和肠道-宿主代谢物谱之间的相关性。共鉴定出25个差异代谢物，其中11个差异代谢物上调，14个差异代谢物下调在肥胖患者的粪便和血清样本中是共有的（表3）。一些差异代谢物，包括l-苯丙氨酸、l-酪氨酸、尿酸、肾烯酸、硫酸胆固醇和氨基葡萄糖，已被报道会导致代谢紊乱，如肥胖和糖尿病。

表3

06  结论

综上所述，本研究通过肠道代谢物的变化来评估肠道菌群对宿主代谢物可能的影响，揭示了肠道菌群的改变可能影响肠道和宿主的代谢物，导致肥胖、糖尿病等代谢紊乱。本研究列举的代谢物变化可以推广为肥胖和代谢紊乱的生物标志物，为肠道微生物-代谢物与肥胖相关代谢功能障碍的相关性提供了新的见解。

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