个性化新抗原肽脉冲自体 DC 疫苗在治疗晚期肺癌患者中的安全性和有效性研究 | 医学DNA专题
背景介绍PART 01
肺癌是危害人类健康、发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤之一。目前，手术和根治性放化疗仍然是早期肺癌的治疗标准。对于晚期疾病患者，靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂（ICIs）显着改善了部分患者的预后。然而，那些在一线治疗中失败的晚期疾病患者的治疗选择有限，预后不佳。因此，治疗复发性晚期疾病的主要目标是延长生存期、缓解症状和提高生活质量。迫切需要新颖、有效和低毒的治疗方法。
越来越多的证据表明，新抗原是一种源自肿瘤特异性体细胞突变的肿瘤抗原。为了支持这些发现，研究表明，靶向新抗原的选定和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的过继转移会导致明显的肿瘤消退。因此，越来越多的注意力已转移到将新抗原鉴定为抗肿瘤靶点。一些研究报告称，与由抗原和佐剂组成的疫苗相比，载有抗原的树突细胞（DC） 疫苗诱导的免疫反应更强。因此，基于新抗原DC 疫苗的癌症治疗似乎很有前景，并已被广泛研究。
在这项研究中，研究者进行了一项初步研究，以调查个性化新抗原肽脉冲自体 DC 疫苗（以下简称 Neo-DCVac）在治疗晚期肺癌患者中的安全性和有效性。初步结果表明，Neo-DCVac 是可行、安全和有效的。Neo-DCVac 可以引发抗原特异性 T 细胞反应并诱导抗肿瘤免疫。
结果PART 02
华西医院（n=15）和同济大学第十人民医院（n=3) 招募18 名在标准多线治疗下复发的晚期肺癌患者。除了活检失败的患者3外，还收集了18名患者中的17名的肿瘤和血液样本进行高通量测序。在对来自肿瘤和血液样本的DNA进行全外显子组测序 (WES) 后，在每位患者中鉴定出中位数为 312（范围80-808）的体细胞非同义突变。同时，基于 WES 的人类白细胞抗原 (HLA) 单倍型被估计并用于后续的新抗原预测。此外，还对每个肿瘤样本进行了 RNA 测序 (RNA-seq)，不仅确认了突变的表达状态，还检测了可能的基于融合的新抗原。在逐步过滤标准后，为每位患者选择了13-30种基于肽的新抗原。TP53基因突变的数量排在首位，只有一名患者EGFR检测到基因突变。
a Neo-DCVac 用于晚期肺癌患者的治疗方案
b 12 名患者肿瘤的整体突变情况。顶部，突变情况；底部，核苷酸变化的分布；中间，12 名肺癌患者的突变基因。
每个疫苗接种周期由第 1、2、4、6 和 8 周的 5 次重复。在每个疫苗接种周期结束时，进行彻底的放射学检查，并根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 评估疗效。如果肿瘤得到控制，患者继续接受疫苗治疗；否则，随着肿瘤的进展，患者被改用其他疗法。在分析时，有 8 名患者死亡，其中 4 人仍在接受治疗。疾病进展后，患者 2、6、7 接受最佳支持治疗（BST），患者4接受肺肿瘤病灶姑息性放疗，患者8接受化疗和奥希替尼治疗，患者12接受 PD-1 抑制剂（纳武利尤单抗）治疗。
图2 a
患者7是一名患有腺癌的女性，携带 EGFR 外显子 21 突变 (L858R)，并有广泛的脑转移。在接受酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼的同时，新的脑转移瘤继续出现。接种疫苗后，她的脑转移被控制了1年多。患者15是一名患有广泛期小细胞肺癌 (SCLC) 的男性。在之前的多线治疗失败后，Neo-DCVac 使患者的病情稳定了近1年。患者16和18是2名接受强化治疗的肺鳞状细胞癌的男性患者（均接受了 ICI）。Neo-DCVac和ICIs联合治疗后，其肿瘤靶病变分别减少了80%和30.2%。患者17是男性，患有广泛期肺腺癌。在包括PD-1抑制剂在内的先前多线治疗失败后，患者17用Neo-DCVac获得了疾病稳定 (SD) 的反应。这组患者的中位随访时间为7.1个月（范围 0.9-17.2）。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95% 置信区间（CI，1.9-9.2），中位总生存期（OS）为7.9个月（95% CI，5.9-10.0）。
图2 b和c
患者17使用Neo-DCVac 获得了疾病稳定 (SD) 的反应。这组患者的中位随访时间为7.1个月（范围 0.9-17.2）。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为7.9个月（2b，c )。
图2 d
12 名患者中有 3 名（25%）达到了客观反应（图2d）。所有回复均为 PR，未记录完整回复 (CR)。12 名患者中有6名（50%）的目标病灶缩小，12名患者中有9名（75%）实现了疾病控制，3名患者（25%）记录了进展性疾病（PD）。
在研究者们的试验中，总共招募了4名接受ICIs治疗的患者，表现出对此类治疗的原发性无反应或复发。在将 ICIs 治疗与 Neo-DCVac 相结合后，所有这些患者都实现了疾病控制（2个 PR和2个SD），并且肿瘤大小减少了高达 80%。ICIs和Neo-DCVac的联合治疗具有更长的PFS和更好的OS趋势（患者12在Neo-DCVac 失败后接受了PD-1后抑制剂，并且不包括在分析中）（图2e，f)，表明这两种治疗策略的潜在协同治疗效果。然而，样本量太小，使研究者们无法得出可靠的结论。
患者1的疾病临床病程和既往治疗。患者在接受Neo-DCVac给药后的7.6个月内未进行三线化疗和放疗，但仍没有任何疾病进展迹象。
在一轮 Neo-DCVac 后进行的计算机断层扫描 (CT) 扫描显示原发性肺肿瘤的 PR（图3b），治疗后的 PBMC 显示出相比野生型（WT）肽，对突变的 MARCH6、CUX1 和 B4GALNT1有更强的对抗反应（图3c）。
图3
此外，在用突变肽刺激后，CD3 + CD4 - T 细胞和CD3 + CD4 -基于直接离体细胞内细胞因子染色，Neo-DCVac后PBMCs的T细胞分泌IFN-γ、IL-2、TNF和CD107a，从而证明这些T细胞在接种疫苗后识别突变肽（图3f ). 富集产生 IFN-γ 的 CD4 + T 细胞用于分析，CD45RO和PD-1均高表达，这与疫苗接种后抗原经历记忆T细胞的产生一致（图3g）。
结论PART 03
Neo-DCVac 能够安全地重新诱导在既往单药 PD-1 单克隆抗体治疗后疾病复发的患者对免疫治疗的客观反应，这表明 Neo-DCVac 在非小细胞肺癌以外的实体瘤肿瘤学中具有重要意义。
总体而言，从这项试点研究中获得的结果证明，Neo-DCVac 是可行的、安全的，并且能够引发特定的 T 细胞免疫和治疗益处。据所知，研究者首次提供了基于新抗原的DC疫苗治疗晚期 NSCLC 患者的活性。也许最重要的是，Neo-DCVac 可能对广泛的癌症产生影响。
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