杭州医学院梁广/陈凌峰课题组报道一类新型口服有效的FGFR2降解剂

随着社会经济的发展，胃癌已成为威胁全球健康的公共卫生问题，在中国、日本、韩国等亚洲国家发病率更高。据《柳叶刀》和2020年世界卫生组织的统计，中国每年胃癌的发病率占了全球42-47%；中国每年新发胃癌患者达69万人，死亡人数达48万人，是我国第二大常见肿瘤。FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）属于酪氨酸激酶受体（RTKs）。这一靶点在胆管癌及尿路上皮癌等癌症的治疗当中的重要性已经得到了广泛认可，而随后的进一步研究也证实，5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2扩增和过表达，HER2抑制剂治疗后的胃癌患者中FGFR2阳性比例则高达30%。因此，针对胃癌中的驱动靶点FGFR2开发新型治疗药物，具有重要的科学和临床意义。

5月24日，杭州医学院梁广团队陈凌峰课题组，在药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（中科院一区TOP期刊, IF=8.039）发表研究论文“Discovery of a selective and orally bioavailable FGFR2 degrader for treating gastric cancer”。该研究针对FGFR2驱动的胃癌，研发了首例口服有效的FGFR2选择性降解剂（LC-MB12），为FGFR驱动的癌症提供了一种新的候选药物和治疗策略。该项成果成功入选当期封面。

尽管传统靶向FGFR小分子抑制剂的开发已取得很大进展，但这些小分子抑制剂存在两大问题，一是在癌症治疗中长期疗效受到获得性耐药的阻碍。其次是这些已开发的FGFR抑制剂是FGFR泛抑制剂，可导致主要由FGFR1抑制引起的靶向毒性副作用。但由于FGFR1-3的细胞内激酶结构域内的高度序列同源性，开发亚型选择性抑制剂仍然具有挑战性。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是一种异双功能分子，可诱导目标蛋白（POI）泛素化，并通过泛素-蛋白酶体系统促进其降解。由于其独特的降解机制，可以避免与突变相关的耐药性。此外，PROTAC分子在多个激酶靶标中发现可以比其弹头抑制剂有更好的靶点亚型选择性。因此，开发选择性FGFR2降解剂用于治疗FGFR驱动的癌症具有重要意义。

封面论文图示：课题组研发的FGFR2降解剂LC-MB12通过诱导FGFR2和CRBN形成三元复合物，促进FGFR2蛋白泛素化标记后，进入蛋白酶体系统。

课题组选择以FGFR抑制剂Infigratinib为双功能分子弹头，泊马度胺为E3连接酶配体，通过优化Linker的长度、刚性和链接位点等方式合成了一系列双功能分子。通过全面的药物化学研究和药理学评估，最终开发了一种高效、选择性并且可口服的FGFR2降解剂：LC-MB12（DC50=11.8nM），体内口服利用度达到13.0%。在连续一个月给药过程中，化合物对小鼠的肝肾功能都没有明显影响。在SNU-16胃癌移植瘤模型中，LC-MB12展现出优异的抗胃癌活性，效果优于Infigratinib。目前该类化合物已经申请结构专利保护，准备进一步的成药性评价。总的来说，降解剂LC-MB12的发现为FGFR2驱动的疾病提供了一种新的治疗策略。

杭州医学院梁广研究员、陈凌峰副研究员为该论文共同通讯作者。课题组硕士研究生马琳、李颖盈和罗瑞祥为共同第一作者。杭州医学院为论文第一完成单位。相关工作得到了国家自然科学基金，浙江省自然科学基金和杭州医学院求真人才启动经费等的支持。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00150

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文字 / 陈凌峰

杭州医学院

来源 | 药学院

编辑 | 沈锴滢

校对 | 陆英飞

审核 | 郑   思

终审 | 张   萍

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