【中国科学院】：代谢酒精的不只肝脏，还有大脑！修复肝脏功能，干细胞功不可没！

创澳创澳说细胞 2022-11-08

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2021年3月23日，《自然》旗下子刊Nature Metabolism上发表了一项关于喝酒的研究。来自美国国立卫生研究院（NIH）酒精滥用与药物依赖研究所（NIAAA）的科学家们发现，喝酒不止伤肝，还可能直接影响脑细胞。研究人员首次在小鼠中找到了脑细胞可以直接代谢酒精并影响动物运动能力的证据。《自然》评论说，这一结果对酒精如何影响大脑提出了新的见解。

一直以来，肝脏被认为是代谢酒精的主要器官，肝脏中富含的关键“解酒酶”负责将酒精转化为乙醛，再进一步转化为乙酸盐。肝脏产生的乙酸盐可以通过血流到达大脑，在大脑中通过神经递质GABA的信号转导损害运动功能。酒后的一些“醉态”，比如动作不协调、站都站不稳、走路跌跌撞撞等，都是运动功能受损的典型表现。

然而，科学家们在此次的新研究中有了令人意外的新发现。

▲本研究的通讯作者张黎博士

张黎博士领衔的研究团队在对3个人脑样本和11只小鼠进行观察后发现，代谢酒精的乙醛脱氢酶2（ALDH2）也出现在小脑——控制平衡和运动协调能力的重要脑区。更具体从细胞类型来看，ALDH2在小脑的星形胶质细胞中普遍表达。这意味着，这些脑细胞可能直接参与酒精代谢，进而影响平衡和运动协调。

▲对小鼠不同脑区的分析显示，小脑（CE）中有明显的ALDH2表达和酶活性

为进一步了解ALDH2在小脑与肝脏中的作用有何不同，研究人员设计了一组巧妙的实验，分别从小鼠小脑的星形胶质细胞内和肝脏的肝细胞中将ALDH2的基因去除，并观察小鼠的酒后表现，以及脑中的酒精代谢产物。

作为对照的普通小鼠在接受了低剂量的酒精后，运动协调能力很快就会变差。然而，那些星形胶质细胞中去除了ALDH2的小鼠，却没有出现醉酒状态，与此同时，它们脑中的乙酸盐和神经递质GABA也没有升高。相比之下，如果只去除肝脏中的ALDH2，摄入酒精后，脑内的乙酸盐或GABA水平会照样升高。

这些结果说明，在肝脏以外，小脑是代谢酒精的一个重要部位，并且通过其代谢产物影响动物的神经递质变化和运动功能。

▲酒精中毒涉及的运动功能受损，由小脑星形胶质细胞的酒精代谢介导

研究作者总结称，酒精代谢或许能在脑内进行直接调控，进而有望发现改变酒精影响的新靶标，并治疗酒精依赖以及喝酒带来的脑损伤。不过，在小鼠体内观察到的这些机制是否对人类也同样成立，还需要开展进一步研究才能确定。

值得一提的是，在东亚人群当中，ALDH2这种酶常有基因变异而出现功能缺陷，无法彻底分解酒精。所以喝酒这件事对于很多亚洲人来说特别“惨”：不仅一喝酒就脸红，更严重的问题是，有毒的乙醛在体内累积，会进一步损伤DNA。新近一些研究还表明，ALDH2基因缺陷的人，胃癌发生率、阿尔茨海默病的风险也更高。

不过，根据这项研究的新发现，由于基因突变而ALDH2酶活性不足的人，似乎有一个“优势”：较不容易在酒后受到运动不协调的影响。科学家们表示，这种可能性需要后续研究来确认。

喝酒对身体内的干细胞有什么危害？

人体里的干细胞常常保持自我更新和分化为各种特化细胞的能力，从而在整个生命周期内促进组织的动态平衡和修复。酒精本身不会致突变，但其代谢会产生活性氧和乙醛，即通过诱导DNA损伤、干扰DNA复制而致突变和致癌。所以，酒精对增殖或分化活跃的细胞损伤最大，尤其是机体内的各种干细胞。

神经干细胞

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种主要的神经源性神经营养因子，据报道酒精成瘾患者血浆中的脑源性神经营养因子减少。BDNF和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）在体外一直被证明可以改善酒精诱导的大鼠胚胎神经干细胞分化的抑制。酒精通过改变神经干细胞基因的甲基化水平来减少许多基因的多样化，包括与神经发育、神经元受体和嗅觉相关的基因，同时抑制了神经干细胞的分化。此外，乙醇还会影响海马下区域的成年神经干细胞活动。给动物喂养大量酒精，动物的神经前体细胞的增殖和存活率持续下降。

乙醇是一种已知的致畸剂，对胎儿大脑发育和功能有破坏性影响，涉及神经元早期成熟以及延伸到胎儿神经干细胞（NSC）的增殖、分化和存活。产前接触酒精对发育中的胎儿有广泛的有害影响，统称为胎儿酒精谱系障碍（FASD）。活性氧的产生增加，抗氧化防御水平受损，以及随之而来的氧化应激诱导在FASD中起到致病作用。虽然胎儿酒精暴露对成人神经发生的这些特定年龄效应的机制仍不明确，但酒精诱导的涉及神经干细胞的表观遗传变化。另外，小鼠实验发现孕鼠长期喝酒，会改变小鼠胎儿乳腺上皮细胞亚群，从而增加新生儿小鼠长大后发生乳腺肿瘤的风险。

所以，怀孕期间，禁止喝酒是对胎儿健康发育负责任的表现。

△神经干细胞

肝脏细胞

肝脏乙醇代谢增加活性氧的产生，从而增强氧化应激并抑制肝细胞增殖，因此饮酒会导致各种各样的肝脏疾病，从轻度脂肪肝(脂肪变性)到更严重的脂肪性肝炎、进行性纤维化、肝硬化和肝细胞癌，统称为酒精性肝病(ALD)。酒精还会破坏肠道屏障的完整性，进而导致细菌、内毒素和肽聚糖移位到全身和门静脉循环，潜在地促进肝脏炎症和损伤。

酒精在肝脏代谢，导致氧化和还原形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+/NADH)的比例发生显著变化，低水平的NAD+导致了神经干细胞自我更新和分化能力的降低。NAD+的补充可以改善酒精相关的肝损伤。

△肝脏疾病的转变

肠道细胞

肠上皮细胞的更替速度很快，由隐窝内未分化的肠干细胞的持续复制支持，这些干细胞在沿着隐窝-绒毛轴的迁移过程中产生随后经历分化的细胞。酒精摄入会改变肠道微生物区系组成，破坏肠道屏障，促进局部和全身炎症和组织损伤。对长期饮酒的小鼠模型研究表明，酒精破坏了肠道细胞的稳态，损伤肠道细胞，导致在饮酒后出现持续很长时间的肠道损伤而难于自我修复。

△肠道菌群

骨髓间充质干细胞（MSC）

酒精滥用与骨骼稳态受损有关，导致病理性重塑和骨折愈合受损。乙醇及其主要代谢物乙醛抑制人骨髓成骨细胞的前体祖细胞向成骨细胞（MG-63和HOBIT细胞系）的增殖和分化，这可能是酗酒者骨形成减少的主要原因之一。把酒精添加到人骨髓MSC培养，酒精会直接抑制骨髓MSC碱性磷酸酶的活性，使得碱性磷酸酶阳性细胞减少，抑制了骨髓MSC向成骨细胞分化的能力。

乙醇诱导骨髓MSC的提前衰老，增加细胞内活性氧和衰老相关基因p16INK4α和p21的表达，且呈剂量依赖性，这可能是长期过量饮酒是骨质疏松症的原因之一；骨髓MSC的SIRT1基因的激活可有效改善乙醇诱导的骨髓MSC的衰老表型，可能为临床防治酒精性骨质疏松症提供新的策略。

对哺乳期后雌性Sprague-Dawley大鼠灌胃含乙醇液体饲料4周，与对照组相比，在泌乳结束后的骨重建期间，饮酒降低了骨密度；骨髓MSC关键的Wnt信号分子β-catenin蛋白在骨和成骨细胞中的表达受到抑制，伴随着抑制成骨细胞的分化和促进脂肪细胞的生成。

骨损伤前饮酒，同样会导致骨髓MSC的Wnt信号失控，并持续到骨折后2周，导致MSC向骨和软骨形成细胞的分化受到损害，从而抑制了外骨痂的形成。

有趣的是，慢性酒精中毒对骨骼重塑的影响不是永久性的，可以通过戒酒来改善。

△骨髓干细胞

造血干细胞

造血是一个细胞增殖、自我更新和分化的协调过程，从一小群骨髓造血干细胞（HSC）分化为血液系统的终末分化细胞。酒精引起的DNA内源性损伤常常导致的造血干细胞基因组的不稳定性和突变。线粒体ALDH2是乙醛脱氢酶家族的成员，为乙醛提供主要的解毒活性。在缺乏DNA修复途径的保护作用和乙醛脱氢酶（ALDH）异构体活性的情况下，乙醛的遗传毒性效应导致造血干细胞数量的严重减少。同时缺乏FANCD2和ALDH2的HSCs小鼠在注射乙醇后出现严重的并发症，包括可能导致再生障碍性贫血的骨髓衰竭和T细胞白血病。这说明存在FANCD2和（或）ALDH2基因缺陷的个体，很可能是非常不适合喝酒的。

△造血干细胞的分化图谱

干细胞治疗，打开肝脏修复新思路

肝功能遭受严重的伤害。肝移植能够从根本上改善肝功能、延长肝硬化患者的生存期，己成为理想的治疗选择，然而由于其治疗费用昂贵、供体器官紧缺以及移植后的并发症等方面的问题，使临床应用受到很大限制。近年来，干细胞的应用研究为肝脏修复提供了全新的思路，为不少肝脏疾病患者提供了替代疗法。

近些年，国内外已有多项干细胞治疗肝病的临床试验登记注册。

截止2020年3月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库网站上注册的有关干细胞治疗肝病的临床研究项目有148项。

已发表的研究表明，干细胞治疗肝脏疾病具有显著的效果。临床试验还显示，对于乙型肝炎病毒引起的急性或慢性肝功能衰竭患者，干细胞可以显著提高存活率。

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干细胞对于肝脏修复的作用原理

❶ 分化再生为肝细胞干细胞在进入人体内能够通过归巢效应，迁徙到受损的肝组织周围，并分化再生为新的肝细胞，替代原有损伤细胞，缓解肝脏损伤，帮助肝功能修复与再生；

❷ 分泌多种细胞因子干细胞具有旁分泌多种细胞因子的作用，这些细胞生长因子能够在肝损伤的环境中相互影响，表现出抗炎症反应作用，从而促进肝细胞再生；

❸ 细胞融合治疗表明间充质干细胞在进入人体内还能够直接与原有的肝细胞进行融合，促进原有肝细胞的增殖过程；

❹ 抗纤维化间充质干细胞能够通过高表达基质金属蛋白酶降解细胞外基质，直接降解肝内过量沉积的细胞外基质，从而减轻肝纤维化；

❺ 免疫调节干细胞具有免疫调节的功能，它能够通过抑制免疫细胞来进行肝脏内部环境的微调节，可减轻炎症反应所带来的肝脏组织损伤。

干细胞在肝病方面的应用

一、干细胞抑制肝脏星形胶质细胞的增殖和分化

干细胞通过旁分泌作用分泌抗纤维化细胞因子，抑制肝脏星形胶质细胞的活化、增殖，诱导凋亡，减少细胞外基质的沉积，从而减少肝纤维化。

二、干细胞具有免疫调节功能，改善肝微环境

正常人中肝脏具有免疫功能，由于肝功能受损导致肝脏免疫功能异常，产生炎症。炎症在肝病的整个阶段持续存在，抑制肝脏炎症反应的过度表达是改善肝硬化的一个重要环节。干细胞抑制KCs细胞，减少TNF、IL17等炎性因子的分泌，并且分泌前列腺素E２等调节性因子促使M1型巨噬细胞转化成M2型巨噬细胞，同时上调Treg细胞，发挥免疫抑制的作用。

三、干细胞修复肝细胞、促进肝细胞分化

干细胞抑制多种促炎因子的表达，减少氧化应激反应，保护未受损的肝细胞；干细胞通过分泌生长因子，如肝细胞生长因子、表皮生长因子、神经生长因子等，激活肝祖细胞的分化增殖，修复已受损的肝细胞，从而改善肝功能。

干细胞修复肝脏损伤的优势

干细胞作为修复受损肝脏的工具，它们可以经历各种细胞分裂循环，同时保持未分化状态。它们还具有区分成特化细胞的能力。他们有能力将自己变成肝细胞，恢复人体内肝细胞的功能。

疗效显著

“干细胞移植技术”是利用细胞的自我更新与分化能力，向患者体内注入健康、鲜活的干细胞，以替代患者体内受损的细胞。

见效快

一般来说，在将健康的干细胞注入患者体内后，在短时间内病情可看到满意效果。

安全性高

与传统治疗相比，“干细胞移植技术”具有安全、无毒副作用的优点，且不会引起免疫排斥反应及过敏反应等。

标本兼治

“干细胞移植技术”则是通过细胞移植的方法，将健康的细胞植入患者体内，利用细胞较高的繁殖和分化能力，迅速替代患者体内受损的细胞，促使机体功能恢复，复发率就低，具有更彻底的疗效。