解开由来已久的难题——美国国家癌症研究所癌症预防项目主任芭芭拉•邓恩谈肿瘤学

图注：寻找对人类肠道有效的抗肿瘤药物，图为抗体结合到靶标后呈现黑点

人类基因组的知识帮助我们了解了肿瘤组织的基因改变。现在已知的肿瘤有100多种，但事实比这更复杂，即使在同一个肿瘤内，也有不同类型的肿瘤细胞。那么，人体对癌细胞的免疫应答如何、机体能否激活肿瘤周围区域，以及能否直接针对肿瘤干细胞进行靶向治疗，抑或从流行病学的角度寻找某些与癌症可能的关联性……

自从人类产生以来，癌症就一直困扰着我们。恐龙的骨骼化石已经证实了肿瘤的存在，而且考古学家还从一具有着2 700年历史的人类骨骼中发现了前列腺癌骨转移的证据。希腊医生希波克拉底将癌症命名为“螃蟹”（crab），也许是肿瘤及其血管的网络分支形态类似这种多腿的生物。但是，癌症在古代是否常见？抑或是现代工业的产物？基因组学能否针对不同癌症制定治疗方案或这种疾病可以预防吗？

一些科学家认为，癌症是近年来出现的疾病，在远古时代很少见。在过去的一个世纪中，人类癌症的发病率急剧增加，可能是由两个因素引起的：一是人类寿命延长；二是我们暴露于周围环境中化学致癌物、X射线，以及其他辐射几率的增加。

一个世纪前，美国人均寿命为49岁。当时导致死亡的原因与今天不同，多为感染、心脏病发作或其他疾病的并发症，如糖尿病等。随着污水处理系统的改进及社区卫生保健的加强，人类降低了感染的风险，包括有效药物的应用也降低了心脏疾病和糖尿病的死亡率。与1900年相比，现在的人均寿命延长了30岁左右。除此之外，癌症多见于衰老组织，只有到达一定年龄的人才会增加罹患癌症的机率。

几十年来，基础和临床研究表明，这种由来已久被称为“癌症”的疾病，不是一种而是100多种（每种类型的肿瘤都是以癌变后的细胞或组织命名的）。例如，淋巴瘤是一种白细胞的疾病，称为淋巴细胞瘤；脑胶质瘤则是支持大脑神经元的神经胶质细胞的病变。通常将发生在皮肤、乳腺、前列腺、结肠和肺部的肿瘤称为实体肿瘤，这是根据其组织命名的。这些肿瘤的比例超过80％。白血病有时也被称为“液体瘤”，是由血细胞的异常分裂造成的。

恶性肿瘤均是由于细胞DNA突变造成的，导致细胞的无限分裂。通常情况下，细胞分裂是严格受到细胞内和细胞间信号的控制，然而肿瘤细胞的分裂则打破了这一平衡：肿瘤细胞从原发组织脱落后在体内游走，定植在远处组织并开始生长，这个过程称作转移。肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因，占癌症死亡原因的90%。

遗传密码改变

2010年，来自美国、澳大利亚、加拿大、德国和法国的科学家破译了大堡礁海绵Amphimedonqueenslandica基因组。科学家们发现，海绵基因组中90％的基因与人类癌症有关：许多基因在细胞间的交流、信号传递、细胞凋亡和DNA修复方面发挥重要的功能，这些功能对多细胞生物的存活至关重要。当这些功能遭到破坏后将导致癌症的产生。

海绵是一种最原始的多细胞生物之一，6.35亿年前就已经存在。这表明癌症并非是近些年才出现的。有趣的是，只有多细胞生物才会罹患癌症。如果某些维持人体生长发育的基因受到损害，将导致人体机能的下降。这同样也适应于海绵。

如果调节人体正常生长、DNA修复以及细胞凋亡的基因发生突变，最终结果可致癌症的产生。在某些情况下，基因突变是偶然发生的：当细胞复制时，一部分遗传密码会“错读”；在另一些情况下，环境因素（化学物质、辐射）或病毒会对DNA造成伤害（化学物质、生物诱变剂的嵌入等），当细胞复制时，遗传密码会发生永久性的改变。

有些突变对人体没有任何影响，就像打字时打错一个字母信息仍然可以传递；有些突变将导致基因表达发生变化，增加或减少蛋白质的数量，直至基因功能丧失。此外，细胞内的某些染色体断裂，或与其他染色体重新连接形成新的染色体，也将导致基因表达的缺失。后者是基因型的改变，慢性粒细胞白血病的产生就是由于基因改变引起的。

某些基因可以激活或抑制肿瘤的产生，其分别为原癌基因和抑癌基因。这类似于汽车的加速器和刹车。正常情况下，前者促进细胞分裂，后者抑制细胞分裂。而50%以上的肿瘤其基因会发生突变，导致细胞分裂无序。以抑癌基因p53为例，如果其发生突变，细胞分裂将会失控。

一般而言，正常细胞其基因突变要积累数年甚至几十年才会发生癌变，是一个渐变的过程，这就是为什么癌症在中老年人更常见的原因。

烟尘、辐射和烟草

在十八世纪，英国医生帕西瓦尔·彼特（PercivallPott）发现，在他接诊的阴囊癌（后来确诊为皮肤鳞状细胞癌）患者中有几个是烟囱清洁工，他们为了避免弄脏仅有的一套工作服，工作时经常不穿衣服。1775年，彼特写了一篇关于“烟囱清洁工与癌症”的文章，促使议会出台了一项防止未满16岁男子从事烟囱清洁工作的法令，并禁止未满21岁的男子进入烟囱。

直到二十世纪五十年代，烟囱清洁工的肿瘤几乎全部消失，这被看作可能是改善烟囱清洗方法的结果，人们为此称他是癌症流行病学之父。癌症流行病学的研究重点是人群的疾病模式，并从中寻找某些与癌症可能的关联事项。

癌症流行病学的研究有助于阐明辐射暴露的危险。20世纪20年代开始的对果蝇的研究表明，电离辐射、X射线、伽马射线和紫外线均可能导致基因发生突变。有史以来规模最大的流行病学研究是对日本广岛、长崎原子弹爆炸幸存者进行的随访，研究人员将广岛幸存者中肿瘤患者的数量、类型和无暴露史的类似癌症患者进行比较后发现，广岛幸存者患肿瘤的风险高于一般人群。在对1万多名幸存者进行的调查结果显示，肺癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、膀胱癌以及血液肿瘤（白血病）最为常见。目前，研究人员正在对2011年3月发生在日本福岛核电站泄漏事故中的暴露者进行肿瘤与辐射相关的疾病监测。

吸烟导致癌症是一种常识。在二十世纪初，一些医生仍认为，烟草可能是治疗感冒头痛的一种有效药物。直到二十世纪三十年代，开始有研究表明吸烟与肺癌之间存在关联。1964年美国普外科医生的研究报告显示吸烟和肺癌之间有明确的关联后，电视和电台的香烟广告开始遭到禁播。此后，美国成人的吸烟率从1965年的42％下降到2009年的20％左右。

研究人员发现，烟草中含有250多种有害的化学物质，其中至少69种是致癌物。研究人员对肺癌患者的细胞基因组进行分析发现，有近23 000个基因发生了突变，并计算出吸烟者每抽15支香烟就会导致一个基因突变的可能。

癌症治疗

目前，癌症的治疗是手术、放疗和化疗结合的综合治疗模式，然而，并没有一个统一有效的模式。例如，为什么一些疗法仅对部分结肠癌患者有效，而对其他结肠癌患者却效果不佳呢？从肿瘤基因组学入手，研究人员正在解答这个问题，进而制订更好的治疗方案。

荨麻、藿香、黄瓜、乳香、石楠、蜂蜜、蒜芥——这看似像是一张杂货购置清单，实际上这是古埃及用来治疗癌症的药方，这种疗法结合了药物和法术，因为古埃及人认为癌症是由凶神或恶魔造成的。古文献还记载了一种疗法，即现代手术的雏形——用火钻烧灼从而切除乳腺癌。

目前的肿瘤治疗药物，主要包括甲氨蝶呤、紫杉醇、顺铂、阿霉素、吉西他滨、依托泊苷和氟尿嘧啶等。与古埃及疗法药物大多数来自于天然植物不同，现代肿瘤药物是化学合成的，其药效强大的同时，也伴随着相应的副作用。

为什么肿瘤细胞如此难以杀死呢？抗癌药物在杀死肿瘤细胞的同时也包括健康细胞，其副作用甚至是致命的。比如，会影响到毛囊、口腔、消化道粘膜细胞和骨髓，患者因此会出现脱发、恶心、呕吐和腹泻等严重感染症状。

尽管科学家们力图设计一种只杀死癌细胞而不伤害正常细胞的“靶向”疗法。然而，这种疗法要求我们掌握肿瘤细胞的特性。通常，肿瘤细胞看似不像正常细胞，或表现异于正常细胞。

目前，肿瘤靶向治疗取得了一些引人注目的成就，包括对白血病和乳腺癌的治疗。由于雌激素能促进某些乳腺癌的生长，因此针对乳腺癌雌激素受体的靶向治疗，主要通过药物封闭雌激素受体以阻止其与癌细胞的结合，从而抑制肿瘤的生长。如今有多种可作用于该机制的药物，统称为选择性雌激素受体调节剂（SERM），其中应用最为广泛的是他莫昔芬。

一直以来，人们都认为癌症一种是难以治愈的疾病。然而，一种新的靶向疗法则挑战了这一观点。为了提高慢性粒细胞性白血病（CML）患者的预后，美国俄勒冈健康与科技大学（OHSU）的布莱恩·德鲁克（Brian Druker）根据CML是“费城染色体”易位导致的这一理论入手，从CML的遗传学角度进行了研究。

追溯到1973年，珍妮特·罗利（Janet Rowley）发现，“费城染色体”是人体22号染色体长臂移至9号染色体长臂上的易位结果，最终导致BCR-ABL融合基因的产生，并编码一种异常的酪氨酸激酶——可引起细胞分裂，但BCR-AB基因可延长活性状态的时间，亦可导致细胞无限增殖。

随着研究的进展，德鲁克开始相信药物可以阻断BCR-ABL激酶活性。他与瑞士汽巴嘉基制药公司联手开发新药，发现了一种几乎可以完全阻断BCR-ABL激酶活性的化合物，而不会严重影响其他激酶的功能。

在二十世纪九十年代后期，这种被命名为格列卫（imatinib，伊马替尼）的化合物在31例CML患者中进行了临床试验，结果发现20％患者的肿瘤体积在缩小。随后在1999年进行的两次临床试验中，服用此药的CML患者，病情均得到不同程度的缓解，患者的白血病细胞消失，血象恢复正常。在第二次试验中，54例CML患者中的53例病情完全得到缓解。2001年，美国食品药品管理局（FDA）正式批准该药可用于治疗CML和一种罕见的胃癌。

格列卫可使CML患者的5年生存率从30％提高到近90％，但即便如此，仍有一些患者出现反复。是什么导致的，研究人员又可以做些什么？后查明，原因在于癌细胞基因不断产生突变，突变又改变了BCR-ABL激酶的形态，令其不再成为药物的靶点。纽约纪念斯隆—凯特琳癌症中心的查尔斯·索耶斯（Charles Sawyers）是突变发现的研究者之一，他参与开发了另一种靶向药物达沙替尼（dasatanib），用以阻断新的激酶活性。第三种药物尼罗替尼（nilotinib），也可用于治疗格列卫无效的CML患者。

肿瘤干细胞

在上述药物开发的基础上，研究人员希望借此推动其他癌症治疗取得更大的进展。事实上，随着对肿瘤生物学和遗传学的深入了解，已经出现了一些令人振奋的药试结果。不过，对于大多数肿瘤而言，研究人员尚未发现促进肿瘤形成的关键蛋白质或信号通路。

人类基因组的知识可以帮助我们了解肿瘤组织的基因改变。现在已知的肿瘤有100多种，但事实比这更复杂，即使在同一个肿瘤内，也有不同类型的肿瘤细胞。由于肿瘤干细胞的存在，细胞可以不对称分裂，产生两种类型的子代细胞：一种分化为常规的肿瘤细胞；另一种为肿瘤干细胞。肿瘤干细胞可以自我更新并产生更多的肿瘤细胞，后者似乎对药物产生耐药性，这也许是某些肿瘤出现耐药性的原因所在。

肿瘤干细胞是如何被发现的？多年的研究表明，绝大多数的急性髓性白血病（AML）细胞并不能无限分裂，因此考虑可能存在一些“肿瘤母细胞”在不断产生新的白血病细胞。一组研究人员的研究发现，将白血病细胞移植到小鼠体内，其中的一种细胞可转移到骨髓，并开始产生大量的白血病细胞。经证实这种细胞就是肿瘤干细胞。

怎样才能阻断肿瘤干细胞呢？科学家们发现，肿瘤干细胞分裂时有三种分子信号通路：Notch信号通路、Hedgehog信号通路和Wnt /β-catenin信号通路。目前，研究人员正在开发针对这些通路的分子靶向药物，力图阻断肿瘤的活性。

肿瘤的预防

许多研究表明，某些肿瘤是可以预防的，方法之一是减少暴露于致癌物质的环境中。早在十九世纪，英国人已经用此方法保护了那些年轻的烟囱清洁工。同样，戒烟可明显降低肺癌的患病风险。有资料显示，吸烟者戒烟十年后，患肺癌风险可降低50%。

肿瘤疫苗是近年研究的热点之一，其原理是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。

人类乳头状瘤病毒（HPV）疫苗是预防宫颈癌的一个新手段。HPV是一种常见的病毒，可在性行为时通过皮肤接触传播，是导致宫颈癌的主要诱因，包括疱疹病毒、性伴侣包皮过长、经期发生性行为，甚至摄盐过多，都是宫颈癌的诱发因素。直到二十世纪八十年代，科学家们才开始将HPV和宫颈癌联系起来。1999年，研究发现HPV感染是宫颈癌发生的必要条件，HPV的两个特殊病毒株HPV-16和HPV-18占全世界宫颈癌病因的60％～80％。

多年来，在对成千上万名妇女进行的基础研究和临床试验表明，默克公司的Gardasil疫苗和葛兰素史克公司的Cervarix疫苗是有效的——美国等一些国家相继于2006年和2009年批准使用这两种疫苗。由于疫苗在HPV病毒感染前接种才有效，美国疾病控制和预防中心（CDC）推荐疫苗接种对象为没有性行为的11、12岁的女孩，也适用26岁以下没有性行为的年轻女性。

健康饮食

在肿瘤的预防上，科学家们重新审视了古代关于健康饮食的观点。临床试验表明，食品中的多种物质可以预防癌症，直至杀死肿瘤细胞。膳食中的硒、维生素E、多酚类、番茄红素、白藜芦醇和ω-3脂肪酸（鱼油）等成分的作用机制各不相同，比如，绿茶中的儿茶素酸酯（EGCG）、红葡萄酒中的白藜芦醇、西兰花萝卜硫素可以抑制细胞分裂，阻断癌细胞的产生。

在某些情况下，动物实验证实一些物质具有预防癌症的功效，但在人体试验时却无效。比如，动物实验表明，膳食中的β-胡萝卜素和α-生育酚（维生素E）可以降低罹患肺癌的风险（这两种成分都是抗氧化物，可以防止致癌物质破坏DNA和其他细胞系统）。然而，在芬兰对吸烟者群体进行的大型临床试验显示，β-胡萝卜素或α-生育酚并不能预防肺癌，在某些情况下结果甚至更糟。

但奇怪的是，研究人员发现，在饮食中添加α-生育酚后，男性的前列腺癌病例在减少。这一发现随即引发了另一项研究：测试硒和α-生育酚能否预防前列腺癌。令人失望的是，迄今这项研究也未能证实这些化合物的有效性。

流行病学研究表明，维生素D可降低多种癌症的患病风险。目前针对其能否降低乳腺癌和前列腺癌患病风险的临床试验正在进行。姜黄素似乎也有预防癌症的作用，包括白藜芦醇的抗氧化性能可以延缓细胞增殖，它们能否预防结肠癌等多种疾病，相关的临床试验也在进行。

对肿瘤生物学和细胞癌变过程的了解，使癌症筛查成为可能。一般而言，肿瘤的形成往往需要几十年的时间，筛查虽然不能预防癌症的发生，但可以早期发现早期治疗，将其对机体的伤害降至最低。

肿瘤细胞的基因及功能均不同于正常细胞，现代癌症研究的重点是进一步区分两者之间的不同。癌细胞是如何与正常细胞及其周围组织（微环境）作用的，已吸引越来越多的研究对此的关注。这种作用将决定癌细胞的生长，以及向机体其他部位的转移。

人体对癌细胞的免疫应答如何？机体能否激活肿瘤周围区域以及免疫系统如何抗衡肿瘤？包括能否可以直接针对肿瘤干细胞进行靶向治疗？

如今，肿瘤防治的重点是药物或疫苗的开发，积极预防癌症，以达到干预癌症产生的目的。未来能否像预防天花一样，生产出一种疫苗可以有效地预防肿瘤呢？同时，我们要寻找一种更有效的早期癌症以及癌前病变的筛查方法，或应用一种成像技术来观察早期肿瘤细胞，以及血液、尿液中是否存在早期肿瘤标志物。

最后，在肿瘤的防治上，我们必须考虑成本及可行性问题。2006年，美国花费了1 040亿美元用于肿瘤的防治上。相对于英国公共医疗预算的5.6％用于肿瘤防治上，法国为7.7％，美国为9.2％，德国为9.6％。目前，我们面临的最大挑战是如何快速、花费更少地制订出有效的肿瘤防治措施——新研发的靶向药物成本过高已成为一个重要的经济和政治问题——确保新出台的治疗方案其费用在患者的承受范围之内。