糖尿病新疗法
手术可有效治疗Ⅱ型糖尿病
●弗朗赛斯科•鲁比诺（Francesco Rubino）认为，Ⅱ型糖尿病治疗指南中新加入了手术疗法，增加了治愈疾病的希望，但是需要人们放下长期的偏见。
2016年5月底，美国糖尿病协会官方杂志《糖尿病护理》发表了新的临床指南，公布了Ⅱ型糖尿病的新疗法，使近一个世纪以来的治疗方法发生了根本变化。该指南得到了全球45个专业协会的认可。指南中提出，改变胃肠道结构的代谢手术应该成为符合条件患者的标准治疗选择。多次临床实验表明，与改变生活方式和药物干预相比，胃肠道手术能够更有效地改善患者血糖水平，甚至能长期缓解糖尿病症状。
我从上世纪90年代末期就开始研究胃肠道手术与葡萄糖稳态之间的联系（见“手术的突破”），在此过程中，我亲眼看到了新指南的诞生，这是很多临床科学家抛弃长期偏见的结果。的确，从第一次观察到手术可以改善糖尿病症状甚至治愈疾病，到正式写进治疗指南，这个过程历时将近100年（见“漫漫长路”）。有证据表明，手术能使糖尿病症状缓解，并且不会反复，这给研究糖尿病发病原因的科研人员提供了支持，甚至重振了治愈糖尿病的希望。但是，要想取得进一步的成果，研究人员必须跳出传统思维。
1925年，《柳叶刀》杂志（Lancet）发表了一篇报导，描述了用于治疗消化性溃疡的胃肠道手术的“副作用”：几乎一夜之间就能解决尿液里含糖量过高（糖尿）的问题——当时是糖尿病的主要症状。随后的几十年中，类似的观察结果层出不穷。20世纪50年代中期减肥手术问世后，这种现象越来越普遍，更多糖尿病患者因此接受了这类手术。20世纪80～90年代，减肥手术后可以缓解糖尿病症状的现象多次引起了人们的关注。
1999年，我在纽约市西奈山医学院从事研究工作时，偶然读到了一篇文章它显示：接受了一项复杂的减肥手术（胆胰转流术）后，几乎所有Ⅱ型糖尿病患者术后血糖水平就恢复了正常，有的患者康复时间甚至只需一个月。他们甚至不用服药和保持低热量饮食。我对此非常好奇，胃肠道手术是否能直接用于糖尿病的治疗？倘若手术也可以治疗糖尿病，又是如何成功的呢？
第二天，我说服导师向学院的审查委员会递交申请，希望进行相关的人体实验。虽然申请没有成功，但是我们转而利用大鼠，研究胃旁路手术究竟是否能直接影响葡萄糖稳态。实验证实了我们的假设，2年多后，我们发表了相关论文。
2006年和2007年，外科研究团队证实，手术对人类也有类似效果，其他团队也开始研究相关的分子机制。除了这些研究，在2007年的首届糖尿病手术峰会上，一个由临床医师和科学家组成的多学科小组审查了手术治疗糖尿病的初步机理和临床资料，确立了研究重点。本次峰会激发了研究人员的热情，开展了很多随机临床实验，现在都成为了手术能治疗糖尿病的有力证据。2015年9月，在第2届糖尿病手术峰会上，手术被正式引入Ⅱ型糖尿病的标准治疗。
从1980年到2014年，全世界患有糖尿病的成人数量翻了两番，从1.08亿增加到4.22亿。其中约有90%的人患有Ⅱ型糖尿病，这是导致肾功能衰竭、失明、神经损伤、截肢、心脏病发作和中风的主要原因。只有不到50%的Ⅱ型糖尿病患者能够通过改变饮食和运动方式或者服用药物有效控制血糖水平。
减肥手术有很多方式。例如，外科医生切除患者的一部分胃，或者把胃分成两部分，把小肠接到胃的上部（见右图“胃旁路术”）。自从上世纪50年代以来，为了减肥，体重指数（BMI）大于40的人会接受这种手术。他们中有很多人患有糖尿病。新指南建议，如果患者用其他方式不能充分控制血糖水平，并且BMI大于30（亚裔大于27.5），可以采用这些方法（代谢手术）治疗。指南还指出，胃肠道也许是用于治疗糖尿病的适当生物靶标。
20世纪20年代，新发现的胰岛素发现成为了糖尿病的主流治疗方法，以上建议意味着离经叛道。但是，它们是建立在大量研究工作的基础上，包括在过去十年中的11项随机临床试验。这些研究把大部分接受了手术的人（随机试验中，超过80%的受试者在近5年中接受随访）分成2类。其中一类的糖尿病得到明显缓解，另一类在减少服药、运动和控制饮食的情况下，血糖水平保持稳定（见左图“大有好处”）。
非随机化研究（包括对比接受手术和标准化干预相应治疗的患者）表明手术还可降低心脏病发作、中风和糖尿病并发症的致死率。经济学分析也表明，手术费用（约2～2.5万美元）虽然昂贵，但是这些费用可在2年间回本，因为患者术后将节省下大量的药物和治疗费用。
手术对糖尿病的影响是巨大的，然而，这一点用了将近1个世纪才被人们意识到。
一个主要障碍是：缺乏合理的机制来解释胃肠道手术为何能缓解糖尿病症状。许多手术（膝关节和髋关节置换、阑尾切除和减肥手术）已经开展了几十年，但缺乏随机比对临床试验，确定手术是否比非侵入方法更有效。但是这些手术目的比较明确，就是“头痛医头，脚痛医脚”。但是糖尿病是一种全身性疾病，涉及胰腺、肝、肌肉和脂肪等组织功能障碍，难以想象手术到底是修复了哪个因素而缓解病情的。
主流的“adipocentric模式”也是手术治疗糖尿病的主要观念障碍。该模式假定，多余的脂肪是糖尿病的元凶，它们导致肝机能丧失或者使其他细胞产生胰岛素抵抗。该模式预测，无论通过什么方式减少脂肪组织，都能减轻糖尿病症状，减肥手术后出现的体重减轻就是直接的解释。
当主流观点与实际观察结果有冲突时，缺少对机制的认识往往使新的疗法不能推广，止痛药阿司匹林治疗心脏病就是一个例子。早在20世纪50年代，临床观察就已经表明阿司匹林能防止血栓形成。但是该药用于防止心脏病突发的大规模试验直到20世纪70年代才开始，后期实验证实阿司匹林能抑制血液凝固。
我们现在知道，手术对糖尿病的疗效不仅仅是减肥的结果。改变胃肠道的解剖学结构能直接影响葡萄糖稳态。在过去十年中，研究发现了能解释手术与糖尿病联系的几个可能机制。举例来说，手术似乎改变了胃肠激素的分泌数量和时间，进而影响了胰岛素的产生。实验还证明，手术增加了胆汁酸的产生，使细胞对胰岛素更易感，或者增加了肠道细胞对葡萄糖的吸收，进而降低了血糖水平。手术改变了肠道微生物的组成，也改变了肠道营养感应的效率。这是由肠道内壁细胞检测到特定营养素，之后向大脑发送神经信号来调节葡萄糖代谢的过程。
要想利用最新的Ⅱ型糖尿病研究成果，必须改变研究和治疗工作中的思维模式。
手术需要高费用以及专业的医疗中心和人员，因而并不能成为糖尿病的普遍疗法。糖尿病在低中收入国家的发病率正迅速提高，在那里，手术不可能适用于大部分病人。不过，如果合理使用，手术治疗可以作为糖尿病治疗的一个选择，会在整体上带来改进。
目前，在尝试多种方法失败后，很多糖尿病患者和肥胖症患者会灰心丧气。得知通过手术能大大改善状况甚至能治愈疾病，一些患者会得到极大鼓舞。但是，要鉴别哪些患者可以用手术治疗，医生必须确定其他治疗方法都对此患者无效。患者和医生都应该先开展完整而严格的常规处理，无效后再考虑手术。
手术这种治疗手段得到广泛认可，将加快新治疗方法的问世。研究人员和临床医生正在尝试用微创方法来模拟减肥手术。例如，阻止十二指肠或者小肠上部的肠内信号也能减轻糖尿病症状，这已经进行了小鼠实验，也有多次人体实验。
一种方法是向肠道插管，旨在预防营养素和小肠内壁之间的接触。该管模仿外科旁路的效果，已被批准在欧洲和澳大利亚用于临床。另一种方法则是，用一个尖头气囊装置插进嘴里，向下进入十二指肠，用装满热水的气囊烫伤（烧蚀）细胞内壁。目前该设备的临床试验在欧洲还处于招募受试者阶段。针对胃肠代谢调节机制的药物也正在研究中。
胃肠道手术的影响葡萄糖稳态和治疗糖尿病的能力表明，该疾病的成因可能与肠道调节机制障碍有关。针对这个假说的研究，可以得到如何预防甚至治愈糖尿病的信息。
尽管临床试验和营养-肠道信号机制研究有了令人注目的结果，转变糖尿病“无法治愈、绝症和由多余脂肪造成”的形象仍然需要一些想象力。爱因斯坦曾经说过，想象力比知识更重要。手术和糖尿病的故事说明，两者缺一不可。
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