2018诺贝尔生理学或医学奖已经揭晓，你可知癌症对这位诺奖得主家族打击很大？

2018年10月1日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓：美国詹姆斯·艾利森(James P. Allison)和日本本庶佑（Tasuku Honjo）共获2018年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们通过抑制负免疫调节发现了癌症疗法。

詹姆斯·艾利森（左）和本庶佑（右）

詹姆斯·艾利森    美国著名免疫学家，美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学研究平台负责人、免疫学教授，美国国家科学院院士。曾获得拉斯克奖、生命科学突破奖等。艾利森被认为是分离出T细胞抗原（T-cell antigen）复合物蛋白的第一人，他同时发现，如果可以暂时抑制T细胞表面表达的CTLA-4这一免疫系统“分子刹车”的活性，就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积。他对T细胞发育和激活，以及免疫系统“刹车”的卓越研究为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路——释放免疫系统自身的能力来攻击肿瘤。

本庶佑    日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，现任京都大学高等研究院特别教授。本庶佑教授建立了免疫球蛋白类型转换的基本概念框架，他提出了一个解释抗体基因在模式转换中变化的模型。1992年，本庶佑首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因，这一发现为PD-1阻断建立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献，曾在2013年被《科学》杂志评为年度十大科学突破之首。2014年，基于“免疫系统刹车”抑制的第一个PD-1抑制剂在美国上市。

借诺贝尔生理学或医学奖揭示之际，小编带你看看詹姆斯·艾利森在接受《科学美国人》采访时，自己如何看待癌症免疫疗法，以及他为何选择研究癌症。

——“检查点封锁”免疫疗法——

问：1990年代中期，您发现如果可以让某个关键的分子制动机制“靠边站”，免疫系统就能够更有效地杀死癌细胞，该项研究在免疫疗法领域内起到了开拓性的作用。请问免疫疗法与其他癌症治疗方法有什么与众不同之处？

答：传统癌症疗法通常是利用药物来攻击癌症突变，这是个好办法，但还是有一些尚未解决的问题，包括肿瘤产生的耐药性。

我们称之为“检查点封锁”的免疫疗法，在很多方面都与传统的癌症疗法有所不同。首先，我们让免疫系统攻击致癌作用过程本身，“检查点封锁”实际上是利用了T细胞对肿瘤细胞的影响。T细胞在细胞表面检测到突变或异质肽细胞后，会给免疫系统发出出现异常的信号——肺癌与黑色素瘤会产生成千上万的突变细胞，而承担“检查点封锁”任务的T细胞可迅速识别新出现的异常肽细胞。

与传统的化疗或放疗不同的是，T细胞是有记忆的，如果肿瘤细胞“死灰复燃”重新出现，这些T细胞就会自行调动起来对抗肿瘤。另外一个不同之处是免疫系统有较强的适应性（一种动态机制），如果肿瘤发生变化，免疫系统的反应也会相应发生改变。

问：1990年代中期之前已有了免疫治疗史，是吗？

答：是的。利用免疫系统治疗癌症的想法是1909年由保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）首次提出的。当时他对抗体有了一些想法，他认为免疫系统拥有的抗体可以用来消除肿瘤。问题是，哪些抗体是我们可以利用的呢？我认为“检查点封锁”的想法之所以令人兴奋，是因为这种治疗方法相对比较容易。你可以将抗体注入患者体内，然后释放出来，同时还可以结合其他许多手段配合治疗。现在是复兴免疫疗法的时候了，我想说的是，这是免疫疗法重新焕发新生，而不是新提出的想法。

问：有时接受免疫治疗的癌症患者，一开始时肿瘤还会增大，表明评估免疫治疗的进展是一项非常困难的工作。您认为这是免疫疗法在未来几年里要面对的最大挑战吗？

答：实际上不是这样的。一开始这种情况确实会引发一些担忧，因为人们会觉得肿瘤生长速度在加快。现在我们知道这是一种“假性发展”，实际是此时肿瘤上布满了许多T细胞，只要做一下切片检查就可以发现，在那上面已经找不到活着的肿瘤细胞了，它实际上是T细胞。在短时期内确实会产生一些混淆，因为以传统的治疗方法来看，肿瘤部位不断增大是治疗失败的标志。所以我们必须以两种不同的方法来评估治疗效果，一种是在不同的时间点观察肿瘤的生长情况，另一种方法是要看肿瘤细胞的总体存活率。

问：一些科学家认为干扰素也可以用来治疗癌症，就像单克隆抗体一样。您认为对免疫治疗的期望是否有些太高了呢？

答：不。我们对免疫疗法的期望并非不切实际。事实证明，我们已经治疗了5 000多名癌症患者，有的生存期已超过了十年。诚然，免疫疗法并不能治好每一位病人，但将免疫疗法结合其他治疗方案可能会更有效。免疫疗法的领域正在扩大，免疫系统是一种很强大的东西，但需要严格调控。我们所要揭示的，就是如何利用它的优势来治疗癌症。

——“癌症对我家庭打击很大”——

问：您认为有哪些特别的癌症是免疫疗法力有不逮的？或者不能将其纳入治疗方案中的？

答：理论上讲，我们的研究对象不是癌症治疗，所以是什么样的癌症并不重要。黑色素瘤和肺癌有大量的突变，每个细胞都有成千上万突变，这些都是免疫系统能够识别的。如果是乳腺癌、前列腺癌和肾癌等癌症，其突变量较小，药物就显得不那么有效。我们现在的任务是在治疗这类肿瘤时，找出如何让免疫系统更有效对抗少量突变的方法。有些类型的肿瘤可能对免疫疗法没有什么反应，但我可以乐观地认为，免疫疗法可以治疗大量的各种类型的癌症。

问：是什么引起你对科学，特别是癌症研究的兴趣的？

答：吸引我对科学产生兴趣是作为孩子时的一种好奇心。我喜欢解决问题，喜欢寻找事物变化的规律。我将车库变成了我的化学实验室，父亲非常支持我的兴趣。我知道他想让我成为一名医生，但我对科学更感兴趣。我还受到了一些好的老师的启发和激励，在高中暑期兴趣班中，我很幸运地有机会做了一个实验，现在看来是一个很傻的实验——我想确定某个酵母菌株需要多少铁才能达到最佳生长状态。但通过这个实验，确实让我喜爱上了科学探索和实验室工作。

我对癌症研究的特别兴趣源自于童年的不幸，我的母亲在我很小的时候就因淋巴瘤而去世。我亲眼目睹她接受放射治疗的痛苦经历，包括我的两个舅舅在经历了备受折磨的治疗后也死于癌症，一个患的是肺癌，另一个患的是黑色素瘤。我还亲眼目睹了癌症给我更多亲人带来的折磨和痛苦，最近我的哥哥死于转移性前列腺癌，我和我的其他兄弟都患有前列腺癌，但我发现得早所以没事。癌症对我的家庭造成了很大的打击。

我并没有专门去研究癌症。我想知道的是免疫系统是如何起作用的，我探研这个问题，是因为我对T细胞很感兴趣。知识不仅带给我们快乐，重要的是通过我们学到的东西去帮助更多的人。

问：您想对年轻的科研工作者们说些什么吗？

答：科学研究是很有意思的，但也是一项艰苦的工作。我觉得如果现在就让他们做一些有直接临床意义的研究，对于他们来说压力有些大。我认为他们要认真对待基础生物学研究中的一些重大问题，以及这些问题是如何影响人类健康的，而不是将所有的时间都花在试图解决某个具体问题上。我认为进行真正的基础研究是大有可为的。

问：是什么激励着您对免疫疗法研究的不懈努力呢？

答：我们知道免疫疗法可能会产生更广泛的影响，或可针对更多类型的癌症。我很乐观地相信，要不了多久，我们就将可以利用免疫疗法来治疗或至少抵御许多类型的癌症。

资料来源：

Scientific American & nobelprize.org

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