口腔疾病会导致痴呆？
导读：
几十年来，那些通过分解阿尔茨海默症患者脑部淀粉样蛋白来治疗阿尔茨海默症（AD）的研究基本失败了。
2019年1月23日，刊载在《科学进展》（Science Advances）杂志上的一篇研究提供了新思路。
该研究在患者脑部发现：引起口腔疾病的一种细菌——牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis，重要牙周致病菌之一）导致了阿尔茨海默症，而且这种菌在多数人的口腔里都有。
牙龈卟啉单胞菌可引起牙龈疾病
自1984年以来，造成阿尔茨海默症（AD）病患认知能力下降的主要原因是脑内淀粉样蛋白缺乏控制，继而累积形成大而粘的斑块。
因而，大多数关于了解和治疗痴呆症的研究都集中在这个“淀粉样蛋白假说”上。
大量的资金已经投入到实验中，仅在2018年，美国国立卫生研究院（NIH）就在AD的研究上投入了19亿美元。
但研究结果是非常令人沮丧的：AD药物研发的失败率已经达到99%。
“淀粉样蛋白假说”的思路似乎行不通。
有一项研究发现，人们（包括一些记忆力超常的90多岁的人）即使没有痴呆症，大脑也会有斑块。
这一研究结果加剧了对“淀粉样蛋白假说”的质疑。
2016年，研究人员曾发现，淀粉样蛋白具有粘附并防御细菌的作用，甚至是一种可以杀死细菌的化合物。
这种想法，通过小鼠实验得到了证实：当他们把细菌注射到AD模型小鼠的大脑时，一夜之间，斑块形成，包裹受细菌感染的细胞。
即使如此，研究小组仍然认为是淀粉样蛋白本身导致AD的脑损伤，而不是细菌。但随后的一系列研究在AD患者生前的大脑中发现了细菌。
不过，还是不清楚：细菌导致了AD的脑损伤，还是大脑因AD受损后被细菌侵入。
澳大利亚悉尼科技大学的布莱斯•维塞尔（Bryce Vissel）在回顾2018年进行的一项研究时得出结论，没有足够的数据表明“淀粉样蛋白在AD中具有核心或独特的作用”。
一个全新的假设：细菌在“捣鬼”
旧金山制药公司Cortexyme公司和几所大学的研究人员报告说，从54个AD患者的大脑样本中提取海马体（海马体是大脑中对记忆非常重要的区域），分别在99%和96%的样本中发现牙龈卟啉单胞菌代谢过程中涉及的2种有害酶。
这些酶被称为牙龈蛋白酶，它们在病患大脑中含量较高，而这种大脑中的Tau蛋白片段也比正常脑更多。
甚至，研究小组还在3个AD患者的大脑中，发现牙龈卟啉单胞菌的基因物质存在于大脑皮层中，而已知这一区域的功能与概念性思维有关。
英国中央兰开夏大学的辛•辛格菈（Sim Singhrao）没有参与这项研究，她说：
“这是首例发现：人类大脑中含有牙龈卟啉单胞菌的DNA，与之相关联的牙龈蛋白酶与斑块一起出现。”
辛•辛格菈领衔的研究小组此前发现，牙龈卟啉单胞菌会主动侵入牙龈感染的小鼠的大脑。
Cortexyme公司凯西•林奇（Casey Lynch）及同事观察了没有患病大脑的样本，他们发现有些人也有牙龈卟啉单胞菌和蛋白质积累（可积累10～20年），但程度较轻。
这个研究小组认为，牙龈卟啉单胞菌可能不是因AD脑损伤后才侵入大脑，而是导致AD脑损伤的原因。
当研究小组将牙龈卟啉单胞菌感染小鼠后，小鼠大脑受感染，淀粉样蛋白生成，Tau蛋白缠结，以及表征出AD患者大脑区域神经受损的症状。
这揭示了一个因果关系——牙龈卟啉单胞菌导致了阿尔茨海默症。
纽约布法罗大学的罗伯特•根科（Robert Genco）说：“未来的研究需要在人类身上进行，才能令人信服。”
我们不知道牙龈卟啉单胞菌是如何进入大脑的，但有一些似乎可行的途径。
牙龈卟啉单胞菌引起的炎症和毒素会破坏口腔内壁，这可能会使口腔细菌进入血液和其他器官。
即使你没有牙龈疾病，吃东西或刷牙对口腔粘膜的短暂损害也会让口腔细菌进入你的血液。
正常情况下，你的口腔里寄生一个种类繁多且相对稳定的细菌群落，但当牙菌斑在牙龈边缘形成时，它会形成发炎的肿包，牙龈卟啉单胞菌可以在其中繁衍生长并释放毒素。
这种炎症会导致慢性牙周炎和牙齿脱落。此前确有研究表明，比正常人牙少的人似乎更容易罹患AD。
血脑屏障可以保护你的大脑免受微生物的侵袭，但是牙龈卟啉单胞菌可以侵入白细胞和血管内壁的细胞，所以可能会穿过血脑屏障。它也可能侵入口腔附近的脑神经，数年内从一个细胞扩散到另一个细胞，最后到达大脑。
至于牙龈卟啉单胞菌进入大脑后如何导致AD，有2种可能性。
牙龈卟啉单胞菌会触发淀粉样蛋白的释放，而淀粉样蛋白是大脑试图控制感染的一种方法，这可能会杀死神经元。
牙龈卟啉单胞菌可能直接损伤大脑。我们已经知道AD与炎症有关，炎症是一种过度的免疫反应，最终杀死神经元而不是保护它。众所周知，牙龈卟啉单胞菌会引起牙龈组织的炎症，它也可能在大脑中引起炎症。
英国AD慈善机构的大卫•雷诺兹（David Reynolds）对牙龈卟啉单胞菌是否会导致AD表示怀疑。
他在一份声明中说：
“强有力的证据表明，细菌感染以外的其他因素对AD的发展至关重要，比如基因遗传，所以这些新发现需要结合这一研究背景。”
但AD的细菌假说与基因证据并不矛盾。人体的炎症倾向会随着影响免疫系统的基因变异而变化，这可能会影响牙龈卟啉单胞菌在大脑中引起的损伤程度。
载脂蛋白E（ApoE）免疫蛋白的基因变异是罹患AD最大的遗传风险因素。
2018年，瑞典的一个研究小组发现，牙龈卟啉单胞菌释放的牙龈蛋白酶会将ApoE分解成碎片，而这些碎片可能会伤害神经。
例如，ApoE 4突变的人罹患AD的风险更高，可能是由于有害水平的ApoE 蛋白片段比其他人更快地累积在大脑中。
是否是一种“普遍发病的假说”？
虽然很多人口腔里都藏有牙龈卟啉单胞菌，但只有一部分人会患上AD，其中关键在于损害累积速度的不同。
林奇说：
“AD患者，其牙龈和大脑的损伤累积速度之快，以致他们在有生之年就出现AD症状。”林奇认为，这一发现提供了一种“普遍发病的假说”。
但是维塞尔警告说：
“这个新假设还处于早期阶段。如果说过去几十年寻找分解淀粉样蛋白药物的过程给了我们什么提示的话，那就是一种复杂的疾病可能没有一个简单的机制。即使牙龈单胞菌被证实是AD的一个原因，但我们仍然不知道它是导致这种疾病的唯一原因还是几个因素之一。但是，我仍然认为这项新研究确实非常令人兴奋。”
德克萨斯大学圣安东尼奥分校的乔治•佩里（George Perry）说：
“这篇论文非常重要，细菌感染可能导致AD的观点符合我目前的理解。这就是多年来通过去除这些蛋白质来治疗AD的努力收效甚微的原因：淀粉样蛋白和tau蛋白的积累只是疾病的症状，而不是病因。”
这是进一步认识到疾病感染和炎症可能是老年痴呆症的核心转折点。如果这个新假设得到证实，那么这种疾病就可以得到有效治疗。
Cortexyme公司希望聚焦于药物的开发，阻止牙龈发炎继而阻止甚至逆转AD。
该公司发现，给感染牙龈卟啉单胞菌的小鼠服用这些药物可以减少大脑感染，停止淀粉样蛋白的产生，降低大脑炎症，甚至挽救受损的神经元。
Cortexyme 2018年报告称，其开发的牙龈蛋白酶阻滞剂已经通过了最初的人体安全测试，它似乎还能改善AD患者的症状。该公司将在2019年晚些时候进行更大规模的试验。
为了对抗这种疾病，墨尔本的一个团队研发了一种牙龈卟啉单胞菌疫苗，已经于2018年进行测试。
如果一种牙龈疾病的疫苗能阻止老年痴呆症，其影响将是巨大的。
资料来源：
We may finally know what causes Alzheimer’s – and how to stop it
扩展阅读