美国将首次在人体试验CRISPR，治疗一种失明症

2019年秋季开始，18名儿童和成人将接受CRISPR治疗，治疗实验的时间最长将持续3年。

基因编辑技术的发展速度比我们大多数人能够想象得到的更快，CRISPR在治疗一些非遗传性疾病中取得了里程碑式的成功，这些成就意义非凡。

但科学家们仍在继续努力追求新的目标：寻找其在遗传疾病治疗领域内的新用途。

下一个将带来震撼的临床试验将针对——莱伯先天性黑内障（Leber's congenital amaurosis，LCA）。

该疗法已于2018年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准：在美国进行首次临床试验。

莱伯先天性黑内障是什么？

LCA是一组在出生时导致严重视力丧失的遗传性疾病，患有这种遗传性疾病孩子的父母双方都有一种缺陷基因，每10万名婴儿中就有2～3名在出生时就患有LCA。

这种疾病可能是由于视网膜发育中起重要作用的至少14个不同基因发生突变所致：

视网膜是位于眼睛后部的一层薄薄的组织，含有数百万微小的感光神经细胞，视网膜神经细胞负责感知光线并向大脑发送信号。 

基因突变对视网膜周边区的视杆细胞和其央凹处的视锥细胞都会产生不利影响。

视杆细胞可以感知少量的光，让我们在黑暗中也能看见事物，

视锥细胞对于感知视觉信息的细节和颜色至关重要。 

LCA患者的瞳孔对光线没有正常反应，不能随着进入眼睛的光线量而扩大或缩小。

这种疾病，负责代谢维生素A的基因发生突变，降低了光感受器（视网膜上的特殊神经细胞）向大脑发送视觉信息的能力，并导致光感受器细胞过早死亡。 

CRISPR如何治疗LCA？

在CRISPR基因编辑中，科学家们将与目标DNA序列匹配的合成导向RNA序列连接到酶Cas-9上，并将其导入某个细胞的细胞核。对匹配的DNA序列进行定位后，Cas-9切割掉DNA链中有缺陷的基因，然后该细胞对切割处进行修复。

导致LCA最常见的基因突变发生在CEP290、CRB1、GUCY2D和RPE65基因中。

例如，在10型LCA 中，CEP290基因突变导致了一种蛋白质功能障碍，这种蛋白质用于帮助在视网膜中构建感光细胞。 

在去除眼内的一些凝胶状组织后，患者将接受视网膜后的注射治疗。

研究希望患者的DNA能够自我修复，恢复正常的蛋白质功能，最终修复患者的感光细胞，重新拥有视力。

这项治疗实验将由剑桥的爱迪塔斯医药公司（Editas Medicine）和其在都柏林的制药公司合作伙伴艾尔建（Allergan）负责进行。

基因治疗这事，曾经发生过哪些？

虽然这是第一个使用CRISPR编辑人体内DNA的试验，但此前已经有基于CRISPR的药物实施人体试验，也有以某种形式的基因疗法治疗LCA的试验。

2019年早些时候，CRISPR在美国首次用于治疗患者，当时宾夕法尼亚大学的医生将其与癌症疗法CAR-T结合起来治疗了2名患者（治疗结果尚未公布）。

2017年末，FDA批准了一项名为Luxturna的基因疗法来治疗LCA2（LCA2与LCA是由不同的基因突变引起）。这是美国批准的首个针对遗传性疾病的直接基因疗法。

只有另一家生物制药公司Sangamo Therapeutics之前曾尝试在人体内部进行基因编辑，但使用锌指工具治疗某些代谢疾病。 

LCA2治疗以及即将对10型LCA病人进行的治疗之间的不同在于，Luxturna基因疗法是通过AAV病毒载体，把正常的基因直接插入视网膜细胞中，而即将实施的LCA治疗，是通过CRISPR技术确定缺陷基因在DNA链上的位置，然后在合适的位点上切除有缺陷的基因，并让其自我修复。

Luxturna在没有已知副作用的情况下成功改善了实验接受者的视力，在荷兰的一项类似试验中，约60%参与者的视力都得到了改善。即将实施的人体试验，让我们对CRISPR疗效很乐观。

一切医学手段都是权衡利弊的结果，在CRISPR走向临床，直接用于人体之际，伦理需先行。

资料来源：

First Human CRISPR Trial in the US Aims to Cure Inherited Blindness

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