新型冠状病毒肺炎：认知与思考︱大家
王文静
医学博士
上海市疾病预防控制中心教授
主任医师
概述
新型冠状病毒肺炎是一种急性感染性肺炎，其病原体是一种先前未在人类发现的新型冠状病毒，即2019新型冠状病毒（2019 Novel Corona Virus，2019-nCoV）。2020年2月7日，中国国家卫健委决定将“新型冠状病毒感染引起的肺炎”暂命名为“新型冠状病毒肺炎”。2月11日，世界卫生组织（WHO）将其英文名称命名为Corona Virus Disease 2019（COVID-19）。2月21日，国家卫健委决定将“新型冠状病毒肺炎”的英文名称修订为“COVID-19”，与世界卫生组织命名保持一致，中文名称保持不变。
患者初期症状以发热、乏力和干咳为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。
重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征或脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出现凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。值得注意的是重型、危重型患者病程中可以表现为中低热，甚至无明显发热。
从目前收治的病例来看，多数患者预后良好，少数患者病情危重，甚至死亡。
老年人和有慢性基础性疾病者预后较差。
儿童病例症状相对较轻，部分儿童及新生儿病例症状不典型，表现为呕吐、腹泻等消化道症状或仅表现为精神弱、呼吸急促等。
患有新型冠状病毒肺炎的孕产妇临床过程与同龄患者相近。
目前，缺乏针对此新型冠状病毒病原体的有效抗病毒药物和治疗新型冠状病毒肺炎的特效药物，以定点医院隔离治疗、对症支持治疗和危重型病例ICU治疗为主。
新型冠状病毒属于β属的冠状病毒，单股正链RNA病毒（长度约为30 kb），有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140 nm（冠状病毒的结构如图1）。
其基因特征与SARS-CoV和MERS-CoV有明显区别，目前研究显示与蝙蝠SARS样冠状病毒（Bat-SL-CoVZC45）同源性达85%以上。
体外分离培养时，新型冠状病毒 96个小时左右即可在人呼吸道上皮细胞内发现，而在猴肾细胞（Vero E6）和人肝细胞（Huh-7）细胞系中分离培养需约6天。
对冠状病毒理化特性的认识多来自对SARS-CoV和MERS-CoV的研究，病毒对紫外线和热敏感，56℃ 30分钟、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒，氯已定不能有效灭活此病毒。
为促进 新型冠状病毒数据共享应用并及时向全球公众提供病毒的相关信息，国家生物信息中心（CNCB）/国家基因组科学数据中心（NGDC）选取了可感染人的两种冠状病毒，即 SARS -CoV（NC_004718）和最先公布的 2019-nCoV 基因组序列（MN908947），以及一种从蝙蝠中分离采集到的冠状病毒全基因组序列，用 Muscle 软件逐一进行全基因组序列比较和多序列比对，建立了 2019 新型冠状病毒信息库（2019-nCoVR，https://bigd.big.ac.cn/ncov）。
图1 冠状病毒结构示意图（引自Jie Cui et al. 2019）
在病毒溯源研究方面，研究人员对9例住院患者（其中8人曾到过武汉华南海鲜市场）的支气管肺泡灌洗液（BALF）样本和培养分离的毒株进行测序，从上述患者中获得的2019-nCoV基因组序列极其相似，序列同源性达99.98%，表明这种病毒是最近出现在人群中的。
经生物信息学分析发现：
2019-nCoV与2017年国内发现的蝙蝠SARS样冠状病毒ZC45和ZXC21密切相关，其基因组序列相似度为88%。
相比之下，2019-nCoV与2003年爆发的SARS-CoV和2012年MERS-CoV的亲缘关系更远，同源性分别为79%和50%。
通过系统进化分析发现：
2019-nCoV属于β冠状病毒属的Sarbecovirus亚属，分支长度比蝙蝠来源的冠状病毒（ZC45和ZXC21）更长，在遗传学上与SARS-CoV截然不同。
此外，同源性建模结果显示：
2019-nCoV与SARS-CoV受体结合结构域的结构相似，只是在一些关键位点存在氨基酸变异，这意味着新型冠状病毒采用与SARS相同的ACEII受体进入人体，但其结合效能仍有待研究。
流行病学特点
2019年12月，湖北省武汉市发现多起“不明原因肺炎”，患者多有武汉华南海鲜市场暴露史或家庭聚集现象;
2020年1月7日21时，研究人员在患者支气管肺泡灌洗液标本中分离出一种新型冠状病毒；
1月10日24时，完成病毒的核酸检测；
1月12日，WHO将造成武汉肺炎疫情的新型冠状病毒暂命名为2019新型冠状病毒（2019-nCoV）；
1月31日，WHO宣布将新型冠状病毒肺炎疫情列为国际关注的突发公共卫生事件（PHECI）；
2月11日,WHO将由新型冠状病毒引发的疾病的英文名称命名为Corona Virus Disease 2019（COVID-19 ）。
基于目前的流行病学调查，新型冠状病毒肺炎潜伏期1～14天，多为3～7天，潜伏期具有传染性，具备人传人的能力。
目前所见传染源主要是新型冠状病毒感染的患者。无症状感染者也可能成为传染源。
经呼吸道飞沫和密切接触传播是主要传播途径。
在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶环境下，存在经气溶胶传播的可能。
由于在粪便及尿中可分离到新型冠状病毒，应该注意粪便及尿对环境污染造成气溶胶或接触传播。
人群普遍易感。
新型冠状病毒致病机制
1. 新冠疫情防控时，为什么把“是否发热”看得如此重要呢？
当机体受到病原体，如新型冠状病毒感染后，病毒与宿主之间的“博弈”就开始了，机体马上采取防御性措施，通过启动免疫系统来保护自己、清除病毒，可能会引起机体局部炎症或全身的温度会显著上升，即“发热”来对抗感染，所以，发热实际上是一种机体针对感染的适应性防御机制和精细的体温调节。
当然发热不仅仅是由新型冠状病毒感染引起，其他流感病毒或者是细菌感染也会导致发热，但是大多数新型冠状病毒感染患者以发热、乏力为主要表现，而且体温测量相对来说快捷、简单、便于操作，因此，发热也就成为是否感染新型冠状病毒的症状标准之一，测量体温也成为新冠疫情防控的一个重要环节。
另外，像干咳、打喷嚏、呕吐、腹泻等症状也是病毒和宿主之间的“竞赛”，是机体为了驱逐病毒导致的。
2. 在这场新型冠状病毒与机体之间的“军备竞赛”中，病毒采取“联合作战”战略
到目前为止，新型冠状病毒的具体致病机制尚不十分明确，我们知道细胞表面有细胞膜存在，就好像细胞的皮肤一样，起到隔离或屏障作用，保护细胞不受病毒的侵入，但是病毒通过亿万年的进化，掌握了打开细胞膜的钥匙，那就是膜融合蛋白（membrance fusion protein）。
而新型冠状病毒体内的膜融合蛋白就是S蛋白，全称为刺突糖蛋白（spike glycoprotein，S protein），位于新冠病毒最外层，像一个个突起的“皇冠”（见图2）。
S蛋白的主要功能就是病毒的识别与入侵。首先与细胞表面的受体结合，之后病毒膜与人体细胞膜融合，使病毒基因组进入人体细胞，开始感染。
从病毒进攻路线来说，病毒感染宿主细胞时一般都会经历6个步骤，即吸附、侵入、脱壳、生物合成、组装和释放。
新型冠状病毒的基因组其实很简单，但却把人类攻击得节节败退，主要原因是它的三个主要基因——S基因、M基因和E基因的“联合作战”。
新型冠状病毒的基因组其实很简单，但却把人类攻击得节节败退，主要原因是它的三个主要基因——S基因、M基因和E基因的“联合作战”。
图2 新型冠状病毒蛋白组成示意图
实验室检测与胸部影像学检查
发病早期外周血白细胞总数正常或者减少，可见淋巴细胞计数减少，部分患者可出现肝酶、乳酸脱氢酶、肌酶和肌红蛋白增高；部分危重患者可见肌钙蛋白增高。
多数患者C反应蛋白（CRP）和血沉升高，降钙素原正常。
严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少。
重型、危重型患者常有炎症因子升高。
采用RT-PCR或/和NGS方法，在鼻咽拭子、痰液和其他下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新型冠状病毒核酸。检测下呼吸道标本（痰液或气道抽取物）更加准确。
样本采集后应尽快送检，检测时样本要进行预处理：所有样本先经过 56℃ 30分钟灭活，其中血清样本（选用Tris-EDTA 缓冲液/生理盐水基质）、咽拭子/痰液/纤维支气管镜灌洗液样本（选用病毒保存液等其他基质）、尿液样本、粪便样本均需要做不同处理后提取核酸作为待检测样品进行检测。
新型冠状病毒核酸检测是目前病例确诊的方法，其主要是针对新型冠状病毒基因组中开放读码框1ab（Open Reading Frame 1ab，ORF1ab）和核壳蛋白（Nucleocapsid Protein，N）两个靶标。
在实验室检测时要确认一个病例为阳性，需满足以下条件：同一份标本中新型冠状病毒2个靶标（ORF1ab和N）特异性实时荧光RT-PCR检测结果均为阳性。如果出现单个靶标阳性的检测结果，则需要重新采样，重新检测。
阴性结果也不能排除新型冠状病毒感染，需要排除可能产生假阴性的因素，包括：样本质量差，比如口咽等部位的呼吸道样本；样本收集过早或过晚；没有正确的保存、运输和处理样本；技术本身的原因，如病毒变异、PCR抑制等因素。
新型冠状病毒特异性IgM抗体多在发病3～5天后开始出现阳性，IgG抗体滴度恢复期较急性期有4倍及以上增高。
新型冠状病毒肺炎早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带比较明显。进一步发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变（即“白肺”），少见胸腔积液。
几个专业问题的思考
在这里不谈社会与政策层面的问题，从一名一线疾控人员拟或是流行病学专家的角度，结合个人从1月25日开始的42天的一线防疫工作，仅对新型冠状病毒或新型冠状病毒肺炎的进一步认知，谈谈自己的看法。
首先，让专业的人干专业的事。隐形感染或无症状感染者的筛查、密切接触者的排查范围、实验室检测方法的优化、实验室检测的质量控制、第三方检测实验室生物安全的管理、临床救治手段的有效性等问题需要研究。
其次，让圈内与圈外的专业人员联手干大事。如新型冠状病毒的病原学研究、致病机制、疫苗的研发、治疗药物的开发等也需要进一步探讨。
这些都是由这次新冠病毒肺炎疫情引发的一些思考，与大家共同探讨。
致谢：作者感谢上海市疾病预防控制中心刘桐、廖萍、何欣、严沁等同志的支持。
·本文选自《世界科学》杂志2020年第3期“大家·科技前沿”栏目·
Lu RJ，Zhao X，Li J et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding[J]. The Lancet，2020，395(10224):565-574.
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国家卫生健康委员会办公厅、国家中医药管理局办公厅（国卫办医函【2020】184号）. 《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》[Z]. 2020-03-03.
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