另辟蹊径！阿尔茨海默症新靶点发现——胆固醇酯！

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作者：Ruthy

导  读

阿尔茨海默氏症（AD）是最常见的一种痴呆症，其特点是在胞外形成β淀粉样蛋白 (Aß) 斑块以及由于 tau 的过度磷酸化在胞内形成神经元纤维缠结 (NFT)。目前的研究以去除Aβ沉积为主，但多于临床前阶段折戟，使得AD的研究一度难以继续。近日，来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员另辟蹊径，通过对tau蛋白的研究，指出了阿兹海默病的新型靶标——胆固醇酯（CE），借此发现他汀与依法韦仑能够降低磷酸化tau蛋白水平，为AD治疗提供了一个新方向。

胆固醇与阿尔茨海默病——纠缠不休

大量研究认为，当各种原因导致外周胆固醇增高时，过多的胆固醇可通过被破坏的血脑屏障进入中枢神经系统，或神经细胞自身胆固醇代谢异常，皆会导致中枢神经系统的胆固醇相对增多，进而为淀粉样前体蛋白（APP）水解为Aß和tau 的过度磷酸化提供了必须的脂筏环境，同时后二者还可以加重神经细胞中胆固醇的堆积。因此，研究人员认为遏制中枢神经系统的高胆固醇状态或许是AD治疗的潜在有效途径之一。然而，针对Aß途径的相关研究收效甚微，那么，转向研究tau 磷酸化途径能否打破这一僵局呢？

意外的发现——他汀或在AD治疗中再下一城

我们知道，AD患者脑中tau蛋白总量多于正常人，且正常tau蛋白减少而异常过度磷酸化tau蛋白大量增加。异常过度磷酸化的tau蛋白与微管蛋白的结合力仅是正常tau蛋白的1/10，也失去其促进微管装配形成的生物学功能并丧失维持微管稳定的作用。因此，针对AD患者该途径要解决的核心问题就是降低tau蛋白含量！尤其是异常磷酸化的tau蛋白含量！

他汀降低了tau水平

研究人员利用诱导多功能干细胞（iSPC）诱导分化产生的神经细胞来筛选目前批准使用的1684种药物，意外发现有42种药物能够有效降低神经细胞中的tau水平且未产生有毒的化合物，而在这其中就有四种他汀类药物！他汀是一类抑制胆固醇合成的药物，其对tau蛋白的遏制是否与胆固醇水平有关呢？

追根溯源——CE方是重要靶点

鉴于胆固醇代谢与AD患者发病的密切联系，研究人员曾认为他汀是通过降低AD患者脑内胆固醇来对减少tau聚集，但细胞实验的结果让他们大跌眼镜：他汀并未使神经细胞内的游离胆固醇含量降低，而培养基内的神经细胞也不可能向外界摄取胆固醇，而tau聚集状态、细胞内tau含量的的确确减少了！这是怎么回事？

他汀影响了Aβ的合成

实际上，他汀的目标并非游离胆固醇，而是神经细胞中由脂肪酸和醇作用生成的CE。CE可在神经细胞缺乏胆固醇时分解转化为游离的胆固醇，是细胞胆固醇的重要来源。研究人员指出，CE可通过APP上的胆固醇结合域影响Aβ的生成，同时还可通过控制蛋白酶体活性影响磷酸化Tau蛋白的降解。他汀在AD的两大症结中都产生了一定的效果，因此研究人员认为其在AD治疗方面有着一定前景。

非万无一失——确定替代药物依法韦仑

然而，虽然细胞实验中他汀能对AD的两大症结产生实际影响，但事实上神经细胞中根本无法承受足够影响AD症状的他汀浓度，并且他汀发挥作用时可对胶质细胞产生极大毒性，这使得科学家们不得不找寻可替代他汀的药物。

依法韦仑对胶质细胞的影响更小

有了之前的研究成果做铺垫，研究人员最终发现了可通过激活神经特异性的胆固醇24-羟化酶（CYP46A1）来降低CE的特殊药物——HIV治疗药物——依法韦仑。依法韦仑在激活CYP46A1后能像他汀一样降低CE，进而降低tau水平，同时其治疗剂量下对星形胶质细胞没有明显的毒副作用，对正常细胞的胆固醇代谢亦无太大影响。因此，依法韦仑是靶向CE治疗AD的极佳选择之一。

截至目前，这项研究成果仍未在临床实施，因而还需要更多的研究来进行验证。但这无疑是为AD治疗提供了新途径，相信在不远的将来，AD将不再成为人类的“心头大患”。

参考文献：

Untangling tau—researchers find a 'druggable target' for treating Alzheimer's disease

Cholesterol Metabolism Is a Druggable Axis that Independently Regulates Tau and Amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer’s Disease Neurons

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