【JAMA子刊】基因变异或有助于预防老年痴呆

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作者：竹子

导言：近日，斯坦福大学医学院的研究人员在一项新的大型研究中指出，如果基因变异使面临阿茨海默症（AD）高风险的人也携带完全不同的基因变异体，那么他们将免受其衰弱的影响。他们的发现于4月13日发表在《美国医学会神经学期刊》上，表明大约15％的美国人中，有相当一部分携带高风险基因变异的人，受到另一基因变异的某种程度的保护，免受阿茨海默症的侵害。

大约有500万美国人患有AD，其中65岁以上的约占十分之一，85岁以上的占三分之一。甚至有更多人有轻度认知障碍的微妙征兆，其中约有一半转移至海绵体全面损伤的阿兹海默症。有一些药物可以稍微减缓认知障碍的发展，但是没有可用的药物可以阻止疾病的进展或延长患者的生命。

引起AD的原因尚不清楚。可能有很多因素。但是，这种疾病的一个主要病因，科学家们已经熟知三十年了：一种基因变异体，载脂蛋白E4（ApoE4）在AD患者中的发病率是未患这种疾病的人的三倍多。

并非所有的ApoE4携带者都会患上阿兹海默症

研究人员斯坦福大学记忆障碍研究中心主任，神经病学副教授迈克尔·格雷丘斯（Michael Greicius）称，携带一到两份ApoE基因会使患病年龄提前五到十年。但事实证明，并非所有的ApoE4携带者都注定会患老年痴呆。他们研究的基因变异或是一个突破口。

AD的前兆是脑内斑块沉积物的积聚，这些沉积物是β-淀粉样蛋白组成。淀粉样聚集在症状开始前十年就出现了。

格雷丘斯打了个漂亮的比喻：“当有人出现症状时，一匹叫做淀粉样蛋白的马就离开了它的马厩。”

最近的技术进步通过分析脑脊髓液中的β-淀粉样蛋白水平和其他蛋白质水平，以及通过成像检测大脑中的阿茨海默斑块的形成，使得能够早期预测AD的发作。这些生物标志物可以让外在症状变得明显之前预测疾病的发作，或者根据行为观察来确认已经达到的诊断。

然而，即使携带两份ApoE4基因拷贝也不能确保一个人会患上老年痴呆症。有些人都85岁或90岁了，也没有症状。从某种程度上说，ApoE4反而保护了这些人，基因变异的破坏作用压根没出风头。

那么问题来了，或许这些人中是不是存着同样的基因变异体保护者他们？

长寿基因可罗索（klotho）的作用

研究人员盯上了一种抗衰老的基因，klotho。他们对其基因变异展开了研究。在动物研究中，血液中klotho含量越高，寿命越长。同样，人身上也有这方面的证据。由于复杂的原因，仅携带一个klotho基因变体拷贝（一种称为杂合的遗传状态），但没有两个拷贝会增加klotho蛋白的循环水平。

为了评估klotho变异状态与ApoE4相关的AD风险之间的关系，研究人员通过可公开获得的数据库，对22748例有或没有阿尔茨海默氏病症状的ApoE4携带者的数据进行了梳理。所有受试者年龄均在60岁以上，并且具有西北欧洲血统。

研究人员计算了那些受试者是否患有的单个klotho拷贝而出现AD症状或保持无症状的可能性。随着时间的推移，他们跟踪了无症状的ApoE4携带者，以确定那些仅携带一种klotho的人是否不太可能出现AD。他们还分析了大约650名受试者，以查看具有单个拷贝的受试者是否更有可能发展出预测该病发作的脑脊髓β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白脑沉积物。

结果是明确的。在ApoE4携带者组中，携带一份拷贝而不是两份拷贝的klotho基因突变体，可将AD的风险降低30％。它大大减缓了从无症状状态到轻度认知障碍或完全AD迹象的进程。它降低了未患AD的ApoE4携带者大脑中的β-淀粉样蛋白负担。约25％的美国人是保护性的klotho杂合变异体。（有两份拷贝的占少数，其余的就一份也没有。

研究人员表明，对ApoE4携带者中的klotho状况进行基因检测可以更好地预测ApoE4变异人群中AD的风险。此外，制药公司将希望在临床试验中考虑排除具有单一klotho拷贝的患者，以最大程度地提高接受或不接受实验治疗的ApoE4阳性参与者之间的结果对比。这些试验通常优先招募易患AD的ApoE4携带者，以使其更容易在合理的时间内检测到实验药物是否有效。通过排除携带ApoE4但可能潜在受klotho变体保护的参与者，研究人员可以更清楚地了解测试药物的价值。

总之，这些发现还可以帮助药物开发人员更好地确定临床试验参与者和治疗方法。更多地了解保护性基因变体如何发挥作用，也能让人们对ApoE4对认知的衰弱作用有更深入的了解。而且，重要的是，它有助于研究人员将预防或减轻这些作用的治疗靶点归零。

参考：https://medicalxpress.com/news/2020-04-gene-variant-staves-alzheimer-people.html

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