【Cell Stem Cell】实锤！中国最新研究——干细胞通过分裂失衡导致癌症发生
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作者：竹子
导言：长期以来，癌症的起源细胞一直是科学研究的重要方向之一。尽管人们对很多癌症的起源细胞知之甚少，但由于干细胞具有强大自我更新和分化潜能，人们便认为其是癌症的主要起源细胞。此前有学者提出，经历非对称分裂（asymmetric division，AD）的干细胞对复制诱导突变的累积具有抵抗力。在果蝇体内，Delta阳性的肠道干细胞经历非对称分裂，会产生一个干细胞和一个Notch阳性祖细胞。然而，在哺乳动物的胃肠道中，很少有干细胞具有非对称细胞分裂的能力；相反，对称分裂（symmetric division，SD）产生两个子代干细胞，导致干细胞池的扩大，这也是正常组织维持稳态的主要方式。在人类癌症中，越来越多的证据表明，AD可能有助于癌症的发生。
近日，中国复旦大学附属中山医院与美国哥伦比亚大学纽约长老会医院联合在国际顶级干细胞杂志Cell Stem Cell上发表研究。该研究发现，在胃窦腺体+4位置存在一群CCK2R+干细胞，在微环境G细胞的支持下，主要通过非对称分裂维持细胞干性；在MNU/H.felis致癌因素刺激下诱发G细胞缺失，继而CCK2R+干细胞发生分裂失衡，由非对称性分裂变为对称性分裂，同时伴随癌症驱动基因突变负荷的加速累积，最终导致胃癌发生。此外，以CCK2R+干细胞为靶点的治疗可有效延缓胃癌发生发展。该研究首次在胃窦组织中证实了干细胞在微环境失调下通过分裂失衡成为癌症的起始细胞，并显示以干细胞为靶点防治胃癌发生的价值。
该研究通过多种转基因小鼠结合荧光报告基因，采用体内谱系追踪和自发成瘤模型，体外类器官3D培养和paired-cell分析等技术，详细阐述CCK2R+干细胞的生物学特性以及在胃癌发生中的机制。
图1
文章的第一作者为中山医院普外科常文举博士和王洪山博士，他们首先详细剖析了CCK2R+干细胞在正常稳态下生物学特性。他们发现，与Lgr5+干细胞不同，它位于腺体+4位置，呈现Notch1low/ Numb+表达，同时包含部分标记滞留细胞。在体内谱系追踪和体外单细胞3D培养下，均具有长期维持腺体稳态的作用。在条件性敲除Lgr5+干细胞后，该干细胞可产生新的Lgr5+干细胞。正常微环境中,G细胞分泌胃泌素，构成该干细胞的调控环境，维持细胞干性和分化。
图2
其次，该干细胞在APC和P53基因突变下，可以快速分裂。在4周内自发形成胃窦肿瘤，谱系追踪显示80%的肿瘤细胞起源于CCK2R+干细胞。尽管胃体部壁细胞也表达CCK2R基因，但是由于该干细胞仅存在胃窦腺体中因此仅特异性形成胃窦肿瘤。
图3
在致癌物MNU刺激下，CCK2R+干细胞会发生分裂失衡，由非对称分裂变成对成性分裂；在MNU/H.felis刺激下，36周可自发形成CCK2R+干细胞起源的肉眼可见肿瘤病灶。而微环境中G细胞分泌的胃泌素对维持CCK2R+干细胞的分裂方式发挥关键作用。致癌物的刺激，导致Notch信号激活，继而导致G细胞减少，胃泌素缺乏。这是促使CCK2R+干细胞分裂失衡的关键信号机制。
图4
最后，胃泌素的微泵治疗可以有效减缓CCK2R+干细胞来源肿瘤的发生和发展。胃泌素基因敲除下小鼠更早发生胃癌，而胃泌素治疗抑制肿瘤发生。DNA-Seq显示，CCK2R+干细胞对称性分裂伴随肿瘤驱动基因突变的快速累积，促进癌症发生。
总之，研究人员的结果表明胃肿瘤发生与增加对称细胞分裂有关，这有助于突变并被GPCR信号抑制。他们表示，人们认为癌症是由干细胞引起的，但限制突变获得和肿瘤发展的机制尚未得到很好的定义。
参考：
[1] Wenju Chang, Hongshan Wang, Woosook Kim et al. Hormonal suppression of stem cells inhibits symmetric cell division and gastric tumorigenesis. Cell Stem Cell 2020; 4: 1-16.
[2] Guo Z, Ohlstein B. Stem cell regulation. Bidirectional Notch signaling regulates Drosophila intestinal stem cell multipotency. Science 2015; 350.
[3] Buczacki SJ, Zecchini HI, Nicholson AM et al. Intestinal label-retaining cells are secretory precursors expressing Lgr5. Nature 2013; 495: 65-69.
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