【精华回顾】李涛教授分享肝胆肿瘤免疫治疗的最新进展

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导言：5月13日，临床肿瘤研学联盟、银丰基因和转化医学网主办了一场关于肝胆肿瘤免疫治疗及案例分享的线上研讨会，李涛教授、靳斌教授、周旭教授等10位教授对肝胆肿瘤免疫治疗和案例分享进行了讨论。以下是小编对李涛教授对肝胆肿瘤免疫治疗最新进展的内容进行的重点整理。

李 涛 教授• 山东大学齐鲁医院肝胆外科，教授，主任医师，博士研究生导师山东省泰山学者青年专家，山东省十佳青年医师• 山东省医学会理事• 中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员• 中国抗癌协会肝癌专业委员会委员• 中国抗癌协会肿瘤代谢委员会委员• 中国医师协会外科分会肝脏外科医师委员会委员• 中国研究型医院学会数字医学临床外科专业委员会委员
首先，介绍一下肿瘤免疫循环过程，分为7个部分，第一个是肿瘤细胞抗原的释放，其次，肿瘤细胞抗原的呈递，启动和激活效应性T细胞，T细胞向肿瘤的迁移，肿瘤组织T细胞浸润，T细胞识别肿瘤细胞，清除肿瘤细胞。
PD-1/PD-L1抗体的抗肿瘤作用机制1. T细胞受体与肿瘤细胞表面的MHC-抗原复合物结合，激活免疫2. PD-L1与PD-1结合后，T细胞功能被抑制，不能有效杀死肿瘤细胞3. PD-1抗体阻断PD-1/PD-L1结合，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答
PD-L1抗体的结构PD-L1抗体通常由两条相同的轻链（L）和两条相同的重链（H）组成，重链和轻链均由恒定区（C）和可变区（V）组成。可分为Fab段和Fc段，Fab段是抗原结合部位，与靶点PD-1结合决定一级药效动力学。不同抗体的变异区是有差异的，比如氨基酸序列不同、与靶点亲和力不同、结合表位不同、靶向特异性结合、对靶点调控功能不同。Fc段是效应受体结合部位，与FcγR结合决定二级药效动力学。不同PD-1抗体恒定区有差异，比如，与FcγR等效应受体结合力不同，引发ADCC/ADCP效应不同。
下面先讲肝癌领域研究进展

PD-1/PD-L1抑制剂肝癌领域研究进展2017年6月 1/2期二线单药CheckMate040研究结果公布
2018年6月 2期二线单药Keynote224研究结果公布，Ib期GO30140 T药+贝伐珠单抗一线联合研究结果首次公布2019年6月 3期二线单药Keynote240阴性结果公布2019年9月 3期一线单药CheckMate459阴性结果公布，Ib期GO30140 T药+贝伐珠单抗一线联合研究结果更新，Ib期Keynote524 K药+仑伐替尼一线联合研究结果发表2019年11月 3期IMbrave150 T药+贝伐珠单抗一线联合阳性结果宣布PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向治疗方案获FDA突破性疗法认定
Keynote-524：PD-L1抑制剂联合靶向药物获得一线HCC突破性疗法认定Keynote-524是一项临床Ib期开放性单臂多中心研究，旨在评价轮伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的耐受性和安全性

PD-1/PD-L1抑制剂肝癌领域研究进展2017年6月 1/2期二线单药CheckMate040研究结果公布
2018年6月 2期二线单药Keynote224研究结果公布，Ib期GO30140 T药+贝伐珠单抗一线联合研究结果首次公布2019年6月 3期二线单药Keynote240阴性结果公布2019年9月 3期一线单药CheckMate459阴性结果公布，Ib期GO30140 T药+贝伐珠单抗一线联合研究结果更新，Ib期Keynote524 K药+仑伐替尼一线联合研究结果发表2019年11月 3期IMbrave150 T药+贝伐珠单抗一线联合阳性结果宣布PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向治疗方案获FDA突破性疗法认定
Keynote-524：PD-L1抑制剂联合靶向药物获得一线HCC突破性疗法认定Keynote-524是一项临床Ib期开放性单臂多中心研究，旨在评价轮伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的耐受性和安全性

Keynote-524：PD-L1抑制剂联合靶向药物显著提高ORR

48Keynote-524：PD-L1抑制剂联合靶向药物改善生存获益Keynote-524结果显示，中位无进展生存为9.7个月，中位总生存（OS）为20.4个月。LEAP-002研究：轮伐替尼+帕博丽珠单抗一线治疗晚期HCCLEAP-002是一项正在进行的3期研究，以评估仑伐替尼（LEN）+帕博丽珠单抗（Pembro）vs 仑伐替尼+安慰剂作为晚期HCC患者一线治疗的安全性和有效性。贝伐珠单抗联合PD-L1单抗一线治疗HCC率先宣布Ⅲ期阳性结果
IMbrave 150是一项开放标签、国际多中心、随机对照临床Ⅲ期研究，旨在评价阿特珠单抗（T）联合贝伐单抗（A）用于未经治疗的晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。IMbrave 150次要终点：PD-L1单抗联合贝伐珠单抗一线治疗ORR显著增高。联合治疗的总缓解率（ORR）获得达到统计学和临床意义改善，87%获得缓解的患者仍持续获益IMbrave 150：贝伐珠单抗联合PD-L1单抗一线治疗中国亚组生存获益，中国亚组总生存期改善较全球数据更显著。
IMbrave 150：贝伐珠单抗联合PD-L1单抗一线治疗HCC安全耐受联合治疗组总体不良事件和3-4级不良事件发生率由于索拉非尼组，且无新报道的安全性事件
2019 ASCO新数据-Ramucirumab联合Durvalumab·一项Ib期研究，对雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合PD-L1（Durvalumab）治疗全身治疗进展后的肝细胞癌的治疗方案进行了评估。·ORR为11%，DCR为61%，mOS为10.7个月，mPFS为4.4个月。基线PD-L1高表达患者疗效更佳，ORR达18%，mOS达16.5个月。·Ram联合Durva未产生非预期毒性，并表现出较好的抗肿瘤活性。高PD-L1表达的HCC患者的结果值得进一步探索。
2019ASCO新数据-卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX一线治疗晚期HCC或BTC患者
·正在进行的单臂、多中心二期临床研究，初治晚期HCC或BTC患者接受卡瑞丽珠单抗（3mg/kg i.v, q2w）联合FOLFOX4或GEMOX治疗方案。·在34例可评价HCC患者中，ORR为26.5%，DCR为79.4%，中位至缓解时间（TTR）为2.0个月（1.5-5.7），9例缓解患者中有6例缓解仍在持续。
下面是胆管癌的免疫治疗进展
胆管癌的免疫治疗·KEYNOTE-028测试旨在评估K药在晚期胆管癌患者中的抗肿瘤活性及安全性。该研究共有89名胆管癌患者筛查PD-L1表达，其中37名（41.6%）阳性，最后纳入了24名患者，其中胆管癌患者20名，4名胆囊癌。·66.7%的患者发生了不良反应，但都在可控范围内，主要表现在发热、恶心和瘙痒。该研究表现出了派姆单抗潜在的抗肿瘤活性，并有良好的安全性。
在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上，发表了一项仑伐替尼联合PD-1治疗肝内胆管癌的研究。该研究一共入组了14位标准治疗失败的晚期肝内胆管癌患者，取得了不错的疗效，这为晚期胆管癌患者提供了新方向。
胆管癌的免疫治疗
2019年ASCO大会报告了K药二线治疗晚期BTC的临床1期研究（KEYNOTE-028）和临床3期研究（KEYNOTE-158）的随访数据·KEYNOTE-158研究的结果显示，ORR为5.8%（6/104），中位DOR未达到（6.2-23.2个月），中位OS和PFS分别为7.4个月和2.0个月。·KEYNOTE-028研究的结果显示，ORR为13.0%（3/23），DOR未达到（21.5-29.4个月），中位OS和PFS分别为6.2个月和1.8个月。研究表明，无论PD-L1表达如何，帕博丽珠单抗对晚期BTC患者具有持久的抗肿瘤作用，毒性可管理。
美国癌症协会线上会议，在2020年4月27日到28日，公布了一项最新研究，该研究是多中心、随机的2期试验，旨在探索PD-L1单抗（阿特丽珠单抗）联合MEK抑制剂考比替尼（cobimetinib）治疗胆管肿瘤（BTC）的疗效。共纳入既往经过1-2线治疗的77名患者。
A组（n=37,  ICC=21,  ECC=7, GBC=11）：静脉注射阿特丽珠单抗（840mg,q2w）。B组（（n=38,  ICC=22,  ECC=8, GBC=8）：每日口服考比替尼（60mg，21天服用/7天停用）联合静脉注射阿特丽珠单抗（840mg,q2w）。B组VS.A组研究结果：
1、中位PFS：3.65个月VS 1.87个月（0.027）2、DCR：45.2%VS 32.4%，其中B组一例PR（3.2%），13例SD（41.9%）。3、不良反应：两组的3-4级治疗相关不良事件相似，且无治疗相关死亡。阿特丽珠单抗联合考比替尼达到了其主要终点，并显著延长了PFS。毒性可控，值得在BTC进一步研究。
美国癌症协会线上会议的数据公布：KEYNOTE-966是一项随机、双盲、安慰剂对照的三期研究设计，研究对象为帕博丽珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗晚期胆管癌患者
研究设计：·纳入未接受过系统治疗的转移或不可切除的局部BTC患者·随机1:1（n=788）分为pembro+GEM+顺铂组 和 安慰剂+GEM+顺铂组·主要终点：PFS BICR OS·次要终点：ORR DOR 安全性·探索性终点：DCR 分子生物学标记物免疫联合化疗方案目前在胆道肿瘤治疗上已经十分常见了，并且取得了一些阳性结果，未来联合治疗也是胆管癌的探索趋势！
免疫力联合治疗的综合治疗策略思考·目标患者：免疫联合治疗的目标患者？是不可切除晚期HCC患者？还是复发转移晚期HCC患者？还是其他类型？·用药时机：免疫联合治疗的时机序贯治疗？间断治疗？持续治疗？和介入的相间隔时间？·预期的临床获益：免疫联合治疗的预期的临床获益如何？如何评价临床获益？如何鉴别假性进展，有长久的临床疗效吗？·安全性管理：免疫联合治疗的安全性如何？常见的不良反应？不良反应的处理方法是什么？
适合免疫治疗的肝癌目标患者 按患者肝功能分级来划分，以上患者可能适合免疫治疗，但是对于具有自身免疫性疾病的患者，具有器官移植史的患者需要慎重考虑使用，同时，HBV感染患者在进行抗病毒治疗的同时，可以进行免疫治疗。体力状况越好的患者，应用免疫治疗的总生存期更长
体力状况越好（ECOG=0）的患者，使用免疫治疗的5年生存率最是其他患者的2.74倍（ECOG≥1），说明需要尽早使用免疫治疗。大数据显示先用免疫疗法的患者总生存期可能更长在参加允许进展后交叉入组的免疫治疗的临床试验中，实验组（先用免疫药，失败后再用其他药物），总生存期显著高于对照组（先用其他药物，失败后再用免疫药），患者整体死亡风险降低了31%以上。这说明免疫治疗应该尽早使用，当前同时使用更好；如果不能同时使用，先用免疫治疗更好。先用免疫治疗，再用靶向治疗或者化疗，这样患者受益更大。
去年发表在CCR上的一项研究表明：免疫治疗的起效时间相对较慢，但是作用持久一项回顾性的PD-1/PD-L1治疗肿瘤（包括19种不同肿瘤类型）的长期存活率研究，共纳入262名肿瘤患者，其中76例患者（30.1%）出现客观反应（PR），在76例出现反应的患者中，有46名（63.1%）在治疗3个月之后才开始见到疗效。
免疫应答的优越性：免疫记忆带来长期生存获益
♦5-10%的效应T细胞会存活下来，进一步发展成功能性的成熟记忆CD8+ T细胞♦当免疫应答继续扩大，部分细胞毒T细胞发育成记忆T细胞，可能可以提供长期的免疫保护，即使原始刺激不再存在♦固有免疫没有记忆功能，免疫细胞不会累积♦适应性免疫中的记忆T细胞会随着每次抗原刺激累积起来，并产生记忆性扩张，这个过程更多的体现在CD8+ T细胞
为促使人们不断探索对免疫治疗特殊临床反应的评价指南，免疫相关疗效评估标准相继涌现
2018年有了最新版本，疗效评价标准更新的关键问题是，非法病灶或新发病灶是否被定义为疾病的进展。
假性进展的发生机制■当淋巴细胞浸润肿瘤时，肿块可能表现为增大或者新病灶的出现■由于达到适应性免疫反应需要一定的时间，假性进展可能表现为肿瘤持续增长直至达到一定程度的缓解。■假性进展是免疫治疗中的一种应答情况，表现为先发病灶的增大或新病灶的产生，可能被判断为PD，但随着免疫治疗的持续，靶病灶和新病灶可能会出现缩小，患者出现缓解。
免疫治疗应注意鉴别假性进展/真进展假性进展的鉴别-临床症状免疫治疗时代将迎来更精准的治疗模式，筛选能获益的人群进行治疗也是未来的探索方向，但是目前并没有确切的免疫治疗/靶向治疗的生物标志物
如何找到可准确预测疗效的生物标记物
晚期肝胆肿瘤治疗希望：靶向治疗联合免疫治疗·靶向治疗联合免疫治疗，具有更好的应答率，延长患者长期生存获益。·靶向治疗联合免疫治疗的目标患者明确，需要进一步探索用药时机，甄别假性进展，做好安全性管理，方可为患者带来长期获益。·免疫治疗联合靶向治疗已成为治疗晚期肝癌标准方案，未来需要进一步研究探索有效的生物标记物来确定获益人群。·免疫治疗方案相对安全、耐受

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