【Nature子刊】“突变”细胞相互竞争，有助预防癌症

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作者：竹子

导言：克隆体是由单个干细胞通过正常细胞分裂而形成的的细胞群落。人体组织由克隆体拼凑的，在整个生命周期中自然发生的DNA 的突变，会从父母传递到子代细胞中。一些DNA突变，特别是那些影响“准癌细胞”的突变，例如TP53和NOTCH1，赋予获得它们的细胞竞争优势。这使得这些突变克隆体比正常细胞更迅速地扩增，并可能导致疾病。到中年，像食管和皮肤等组织中的大多数细胞都是突变克隆体。但尽管如此，绝大多数人仍未继续形成癌症。惠康桑格研究所的一项先前研究表明，彼此竞争的克隆体有助于预防癌症的形成，但是直到现在，克隆竞争的“游戏规则”还是未知的。

惠康桑格研究所、剑桥大学及其合作者的一项研究发现，可能导致癌症的“突变”细胞的扩增通常受到“邻居”的控制。研究小组发现，当小鼠食道中相匹配的细胞同时出现时，它们会阻碍彼此的生长。这项最近发表在《自然遗传学》上的研究，首次描述了食道细胞之间竞争的“游戏规则” 。通过了解这些规则，希望可以开发出治疗方法，以降低更可能癌变的突变克隆细胞的竞争力。

为了发现突变克隆体之间的相互作用，研究人员结合了遗传谱系追踪和超深测序，观察了小鼠食道上皮的进化突变情况。用一种称为二乙基亚硝胺（DEN）的诱变剂（一种在烟草烟雾中发现的会引起基因突变的物质），在小鼠体内产生一种类似老年食管组织的突变克隆体。

研究小组发现，突变克隆体的动态取决于它们携带的突变及其相邻细胞的性质。与相似的“健康”细胞碰撞的扩展突变克隆体失去了竞争优势，并恢复了正常组织的平衡生长。

当克隆体获得某些突变时，就好像它们在玩加铅的骰子，而正常细胞玩的是普通骰子。这一小的优势足以帮助它们与其他克隆体竞争，并随着时间的推移在更大的组织区域定居，如果不加以控制，就可能会导致疾病。在食道组织中，该组织充满了携带癌症驱动突变的细胞，实际上，突变克隆体相互抵消，有助于保持组织健康。

在试图解释为什么突变克隆体在具有高突变负荷的组织中继续癌变，人们对克隆体之间是否发生竞争存在一些争论。研究发现表明，竞争不仅发生在食管上皮，而且它有助于维持体内平衡，并抑制携带已知致癌突变的克隆体继续朝着疾病的方向发展。

了解克隆竞争的动态，为设计旨在降低潜在危险克隆体竞争优势的疗法提供了可能性。通过去除这些克隆或防止它们成为优势，可以降低患癌症的风险。

在人体组织中，空间有限，克隆争夺空间，适者生存的规则也适用。如果能对付可能继续形成癌症的“坏”克隆，并支持它们更良性的邻居，那么坏的克隆将被替换。通过了解游戏规则，可以认真考虑如何干预和预防某些癌症的发生。

参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-05-potentially-cancerous-cells-competitive-neighbours.html

【2】Colom, B., Alcolea, M.P., Piedrafita, G. et al. Spatial competition shapes the dynamic mutational landscape of normal esophageal epithelium. Nat Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-0624-3

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