【精华回顾】李校堃院士分享生长因子类药物的转化医学研究

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导言：5月21日，中国医师协会临床精准医疗专业委员会和转化医学网举办了精准医学新发展系列在线直播研讨会第一场，共有四位专家在线分享了个性化用药和临床脂质组学。以下是小编对第一位专家李校堃院士的授课内容进行的重点内容整理。

生长因子类药物的转化医学研究

李校堃 院士

温州医科大学校长

中国工程院院士

微生物与生物技术药学专家

李院士为大家分享了他在生长因子方面40年的经验，希望对学生、医务工作者和科研工作者有一个指导的意义。他用30年的时间从事了一件事，从生理、病理和药理上来研究生长因子。

生长因子：一类广泛参与组织再生和代谢调控等的重要功能蛋白

蜥蜴的尾巴为什么断了后还能再生？是什么原因促使的再生？有什么样的活性物质发挥了非常重要的作用？

实际上，经过探索以后，人类进化过程中一种非常保守的家族的基因所发现的蛋白质，成纤维细胞生长因子（FGFs），对整个的再生有着非常重要的作用。这30年的时间里，李院士围绕了FGFs进行了研究。

成纤维细胞生长因子（FGFs）：高度保守且具有多种生物学活性

实际上，在果蝇、斑马鱼、小鼠和高等动物中，FGFs都保守得存在。而且，从人类的受精卵的第一天开始，到生命的终结，它时刻得起着一个非常重要的作用。对发育和疾病的消长来说，FGFs都很重要。

FGFs具有广泛的临床价值

随着国际上对FGFs研究的深入，以及李院士团队对它不断的认识，FGFs的研究扩展到很多的领域：骨科、口腔科、耳鼻咽喉、眼科、神经外科、内分泌科和心内科。具体是什么关系，就此李院士团队展开了转化医学的大的研究。从细胞实验到动物实验，再到临床研究，李院士团队的研究成果在国际上也是一流的。

团队在生长因子研发的理论和实践突破

这是李院士团队内容的主要部分。从1940年到1990年，药物的开发上并没有什么进展，因为它对神经、皮肤和细胞有很好的再生作用，所以很多工业界和军方把它制作成治疗创伤的药物。从90年代末，李院士加入到了研究生长因子的行业，开始了40年的FGFs的研究。首先，他们团队把FGFs应用在了再生和修复的药物上，先后是FGF1、FGF2和FGF3三个产品，目前上市已有十多亿的产值。中国研制成功后，也受到很多压力，美国人和其他西方人并不看好，他们认为FGFs可能会导致肿瘤、过度滋生、长斑以及过程中会有一定的风险。所以在应用过程中，需要解决FGFs的临床应用问题。2005年以后，李院士团队重点又回到了动物实验及临床中，他们发明的药物先后获得了国家科技进步二等奖、教育部自然科学一等奖。从2006年开始到现在，FGFs应用于6500万人次，有了50亿的产值，还提出代谢轴理论假说。

获3个FGF一类新药，1个三类植入性医疗器械

制定的FGF生产和检定标准被《中国药典》收载

破解临床难题，推动FGF新药广泛应用

那么，如何解决临床上遇到的难题？FGFs会不会导致过度增生、肿瘤、疤痕和慢性创面？这些都关系到它未来的临床应用问题。经过双盲实验以后。他们发现FGF在烧伤上有明显的愈合作用，而且提前愈合也大大减少了病人的痛苦，还减少了国家的经济负担。整个临床实验在《柳叶刀》上进行了报道。这也是世界上第一个多中心随机双盲临床试验。

FGF无致癌风险

之后，他们就经历了艰难的过程。经历过临床试验以后，解决病人的大面积烧伤后是否有副作用？作为一个基因工程药物，这点对其非常重要。而且国际上也没有同样的参考文献。李院士团队进行了远期的大量的随访，并对患者进行了局部的观察和检测。经过这样的研究以后，从理论上也进一步解释了它有没有致癌效果。他们发现，生长因子在突变时，才会过度激活，这是FGFR导致肿瘤的核心因素。

FGF不会引起瘢痕增生

同时，他们对疤痕从理论和实践上应用到了生长因子，很明显能看到疤痕的减少。从理论上，FGF是用过抑制NF-kB、TGF-β、Smad等信号通路降低疤痕增生。

团队在生长因子研发的理论和实践突破

实践中，他们观察了FGF对难愈合的慢性创伤的效果。在大量的临床观察以后，FGF很明显得减少了创伤的治愈时间，尤其是对一些难愈的肛瘘提供了治疗的新策略。一个更典型例子是侵华期间细菌战的受害者，有些病人就因此出现一种怪病，皮肤会溃烂而亡，到当地去看时发现患者腿部已经生蛆。在经过生长因子的植皮生长再生后，实际上也治好了100多例的病人，从此可看出生长因子在再生医学中发挥着重要的作用。

生长因子创面愈合的理论突破

同时，围绕生长因子的细胞通道，包括生长FGF、EGF、BGF之间的网络调控关系，应用研究以后，他们发现一个大胆的现象，就是生长因子可以在一个特定的时间窗出现细胞的逆转。当时在2001年提出这样一个学说。

系统阐明FGF调控创伤和组织再生的作用特征

后来，他们就完善了FGF的修复体系。随着生活的提高，人们对功能性愈合方面十分关注。这实际在医学上人体的一个应用开辟了一个先河。

研发治疗脊髓损伤的FGF新材料

同样,FGF的材料也花了十年的时间才研制成功。

开发温敏性aFGF水凝胶并转让

另外，他们根据FGF不同的用处开发了各种制剂，包括眼药和喷雾等。

2018年新获得两个临床批件

2018年4月，重组角质细胞生长因子—2滴眼液获得临床批件

1

2018年5月，重组酸性成纤维细胞生长因子凝胶获得临床批件

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3个一类新药证书；3个临床批文；1个三类药械

由于FGF在理论上获得了一个实用的研究，在国际上获得了广大的认同。

生长因子系列产品及技术孵化企业情况

李院士团队也实现了几个上市公司，包括珠海亿盛、安徽安科生物、上海腾瑞制药、南海朗肽制药和沛奇隆生物制药。目前已进入良性的循环阶段，而且产品也都在发展。

经济效益

结构认知推动FGF新理论和新药物发展

不光是产品，更重要的是围绕临床上出现的问题进行深入的研究，不断地挖掘它的科学内涵、理论上的创新，所以国家的原创性的研究是很艰难的。所以他们30年的经验必须在理论上有突破，在原创上要有新的关注点。于是提出，FGF的结构和功能是怎样作用的呢？其实有些问题仍然是世界上一个谜。FGF这个“钥匙”是怎样开了这把“锁”呢？开启过程中发现，FGF结合Klotho后才能开启这把“锁”，而且还存在不同的Klotho，就找到了生物体作用的一个规律。后来结合这点把它用于制剂开发，进行进一步的分子筛选和结构优化，起到了非常好的作用。

抗糖尿病的FGF1、FGF21新药研发

这是FGF在另一方面挖掘到的一个金矿。李院士团队最发现FGF于代谢之间的关系，尤其是在糖尿病里的应用。在进一步的挖掘以后，首次阐明了FGF21在PPARy-脂联素（AND）途径在肝脏和肌肉中发挥糖尿病作用的药理机制。在了解这个机制后，他们就挖掘到了很多其他内容。

抗动脉粥样硬化的FGF21新药研发

这也是一个典型的转化医学的例子。他们发现，FGF在动脉粥样硬化中有着特殊的变化，就给了他们新的启示，首次阐明了FGF21主要通过上调脂肪联素（AND）抑制动脉粥样硬化斑块形成，也申请获批了相关的专利。如果没有理论机制，开发药物确实也只是空壳而已。

抗高血压的FGF21新药研发

然后，李院士团队就一步一步往上挖这个金矿。又发现一个重大的现象，他们首次阐明FGF21参与血管紧张素-肾素循环系统对于血压和血管稳态的维持，通过激活ACE2/Angiotensin-(1-7)信号轴，抵抗血管紧张素Ⅱ引发的高血压和血管功能损伤。接下里还是会有很多很多可以挖掘的内容。

Nature Review对FGF21新药理机制的发现给予高度评价

·FGF21对代谢调控机制的发现为开发新型的糖尿病药物提供了重要的理论依据

·FGF21是治疗2型糖尿病及相关代谢性疾病最有前途的药物之一

“FGF参与代谢调控”入选Cell Metabolism代谢领域十年大突破

生长因子的理论突破

这张图阐明了生长因子如何启动、传导及运行的过程。

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