【Nature】头秃星人留下感动的泪水！再生医学新突破！

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作者：竹子

导言：目前全世界有数以亿计的男性，女性甚至是儿童饱受脱发困扰，遗传、衰老、分娩、癌症治疗、烧伤以及压力等都可能导致脱发。再生疗法在此凸显了一定的潜力。未分化的人类干细胞已被诱使在体外发展成皮肤样结构。当植入小鼠体内时，这些结构会产生毛发，为每天为脱发烦恼的人们打开了一扇门。

当从成年小鼠皮肤分离出的干细胞首次产生毛囊时，美国脱口秀节目《今夜秀》的前主持杰伊·莱诺开玩笑说，科学家“至少在小鼠中治愈了秃头”。十六年后的今天，哈佛大学的科学家在《自然》杂志上发表重要结果，表示头秃有救了！他们用人多能干细胞培育出了包含毛囊等附属结构的皮肤类器官，而且在小鼠身上成功实验，一半以上的类器官都长出了毛发！这一成就使产生无限量毛囊的设想变得更近了，还可以将其移植到稀疏或没有头发的人的头皮上。此外，如果这种方法能应用到临床，那么有创伤、疤痕和遗传性皮肤病的人将可以获得革命性的治疗。

皮肤组织工程的研究始于1975年，当时一项具有里程碑意义的研究表明，可以从人的表皮表层分离出角质形成细胞，而且培养过程中这个细胞的数量还会不断增加。大约十年后，从烧伤患者利用其成功挽救了生命。这件事奠定了2017年另一项杰出成就的基础，当时有一个患有遗传病交界性表皮松解性大疱症的男孩，医生用基因校正的细胞代替了他的表皮细胞。为了使这种基于细胞的方法进一步发展，嫁接的皮肤除了表皮外还必须包括正常皮肤中发现的更多成分：毛囊、产生色素的黑色素细胞、汗腺、神经、肌肉、脂肪和免疫细胞。

研究人员利用来自干细胞生物学和毛囊发育领域的研究来生成接近完全的皮肤类器官——在实验室中生长的自组织组织，模仿皮肤发育。目前已仿出各种人体器官，包括肠、肺、肾和脑。因为器官由许多细胞类型组成，所以类器官通常由多能干细胞形成，它们具有形成所有成年细胞类型的能力。这些可以是胚胎干细胞或诱导多能干细胞，它们是通过将成年细胞重编程为类胚胎状而产生的。

皮肤的另一主要成分，表皮和真皮，来源于早期胚胎中的不同细胞类型。研究人员优化了从人多能干细胞产生包含两种成分的皮肤类器官所需的培养条件。他们依次向干细胞中添加了生长因子。首先，他们使用BMP4和转录因子TGF-β的抑制剂诱导表皮的形成。接下来，他们用生长因子FGF2和BMP抑制剂处理细胞，以诱导颅神经嵴细胞的形成，从而形成真皮。

细胞生长在一个球体中。超过70天后，开始出现毛囊，最终产生了毛发（如下图）。大多数头发被黑色素细胞染色，黑色素细胞也从颅神经嵴发育而来。与毛囊相关的组织（例如皮脂腺、神经及其受体、肌肉和脂肪）也发育了，最终在培养皿中形成了非常完整的皮肤。然而，还缺少免疫细胞，其通常位于毛囊内和周围，并在皮肤中具有多种作用。

皮肤在体外生长，作为未来的临床疗法

研究人员发现，它们的类器官表达的基因具有下巴、脸颊和耳部皮肤的特征。有趣的是，头皮上的真皮细胞也可能来自神经。这表明类器官可能实际上模拟了头皮，并且强调了可以通过改变细胞生长的培养条件来调整实验方案，以产生具有不同身体部位特征的皮肤。

该研究的类器官将是分析各种生物途径在皮肤发育中的作用的理想工具，小分子抑制剂或抑制性RNA分子可用于阻断蛋白质或途径，并研究对皮肤生长的影响。类器官可以与全基因组关联研究或其他遗传数据结合使用，以分析特定的遗传突变如何改变皮肤发育。它们还可以帮助对皮肤和头发的疾病进行建模，并对实验药物的任何毒性及其功效进行筛选。

除了这些体外益处之外，研究还证明了类器官在体内具有治疗潜力。他们将类器官移植到免疫缺陷的小鼠上（以确保移植物不会被动物的免疫系统排斥），并表明刚好有一半以上的类器官继续形成头发，并分布在移植物表面。这说明了将皮肤类器官引入伤口可以促进愈合和防止疤痕，或将它们移植到缺少头发的区域中的令人兴奋的潜力。

然而，在这种治疗方法成为现实之前还存在几个问题。比如，头发如何有效地繁殖？移植后最终需要多少个细胞才能形成毛囊？要回答第一个问题，研究人员就要证明在相同的培养条件下，毛发也可以在单独的实验室培养的类器官中生长。然而，处理单个干细胞之间以及来自不同人的干细胞之间的差异是艰巨的挑战。

类器官形成毛囊所需的时间延长，与胎儿皮肤发育十分相似。同样，在两种情况下，皮肤在毛囊开始生长之前都会经历一个潜在的“静止”阶段。这是一个值得研究的有趣领域。然而，类器官准备移植需要花费140天的时间，这可能会阻碍这项工作的治疗潜力，像有烧伤的人等不了那么久就需要进行皮肤移植。还需要进一步研究来了解在此潜伏期发生的分子事件，应利用分子来加速改变相关信号通路，以加速这一过程。

这个方法的其他几个方面也需要进行优化，然后才能转移到临床。现在的研究中，生长的头发很小；将来需要进一步优化培养条件以形成大面积毛发。研究人员必须对培养混合物中使用的某些成分（如蛋白质混合物基底膜）进行更好的表征，以确保它们符合良好的生产规范。并且未来的工作可能需要远离多能干细胞的使用，多能干细胞可能具有不良副作用，可能促进肿瘤形成。一个有吸引力的“B计划”，可能是使用成体干细胞。

虽然还存在着不少问题，但研究人员还是朝着“治愈”人类秃发迈出的重要一步，并为其他更大的治疗可能性铺平了道路。至少，它值得人们在深夜节目中大呼狂欢。这项工作给临床应用带来了很大的希望，研究人员相信最终将实现这一目标。

参考：

Lee, J., Rabbani, C.C., Gao, H. et al. Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2352-3

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