【Science子刊】斯坦福大学开发一种新型速效胰岛素，起效速度加快4倍！

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作者：Cathy

导言：胰岛素是唯一可以降低血糖的激素，对于糖尿病患者尤为重要。目前，市场上已有第三代胰岛素——胰岛素类似物，可紧临餐使用，也称为餐时胰岛素或速效胰岛素。近日，斯坦福大学的研究人员开发了一种新型的胰岛素制剂，在注射后几乎立即开始起作用，起效速度是目前市售速效胰岛素的四倍。

根据理论，单体胰岛素由于其相对简单的分子结构，能比二聚体和六聚体胰岛素更快地起作用。而问题在于单体胰岛素太不稳定而无法实际应用。因此，为了发挥出单体胰岛素起效速度超快的潜力，斯坦福大学的研究人员运用了“材料科学魔术”，研究开发了一种新型胰岛素制剂，起效速度是目前市售速效胰岛素的四倍。

这项研究由斯坦福大学材料科学与工程学助理教授Eric Appel领导并于7月1日发表在《科学转化医学》上。题目为“An ultrafast insulin formulation enabled by high-throughput screening of engineered polymeric excipients”

Eric Appel教授说：“ 单分子胰岛素本身很有效，不过我们想开发一种'神奇的粉尘'，添加到药瓶中，来解决其稳定性问题。人们通常将研究重点放在药物配方中的治疗剂上，但其实只要关注开发性能添加剂（曾经被称为'非活性成分'的部分），我们就可以在药物的整体功效方面取得相当大的进步。”

Eric Appel教授

研究人员在筛选并测试了一个庞大的添加剂聚合物库之后，发现了一种可以在一定压力条件下使单体胰岛素保持稳定超过24小时的化合物。（相比之下，商业速效胰岛素在相同条件下只能保持6至10小时的稳定。）然后，研究人员证实了这种制剂在糖尿病猪中的超快药效。

以退为进

当前的商业胰岛素制剂包含三种形式的混合物：单体，二聚体和六聚体。科学家认为，单体是最容易被人体利用的形式，但是在药瓶中，胰岛素分子被吸引到液体表面、聚集并失去活性。（六氢苯甲醚在小瓶中更稳定，但因为它们必须先分解成单体才能有活性，所以起效更慢。）这就是开发“魔术仙尘”（一种被吸引在气液临界面的聚合物）的意义。

该论文的主要作者之一，Appel实验室的研究生Joseph Mann说：“我们的研究重点在于那些优先进入气液临界面，并在试图聚集在该界面上的胰岛素分子之间起屏障作用的聚合物。” 最重要的是，这种聚合物不仅需要做到这一点，还不能与胰岛素分子本身产生反应，才能使药物不受阻碍地发挥作用。

要找到具有所需特性的合适聚合物是一个漫长的过程，研究人员到澳大利亚花了三周的时间，他们在那里利用一个快速移动的机器人制造了大约1500种候选聚合物。随后，在斯坦福大学逐个进行人工处理和测试，以筛选出所需的聚合物。通过研究人员的不断努力，终于在他们计划对糖尿病猪进行实验的几周前发现了这种神奇聚合物。

Mann说：“就感觉好像一直以来什么进展都没有，然后突然之间出现了这个惊喜……但是还剩最后两个月的期限。所以当我们获得令人鼓舞的发现时，我们必须马上开始下一步行动。”

通常，商用胰岛素在加速老化测试中可保持稳定约10个小时，但该聚合物极大地延长了其稳定期。单体胰岛素会在1-2小时内自行聚集，所以下一步是观察这种聚合物如何影响单体胰岛素。当研究人员证实他们的配方在一定压力下可以保持24小时以上稳定时，这又是一个可喜的胜利。

该论文的共同主要作者，Appel实验室的另一位研究生Caitlin Maikawa说道：“虽然我们使用的单体胰岛素稳定性比较差，但是通过添加聚合物，我们使稳定性达到了目前商业标准的两倍以上。”

随后，研究人员评估了他们的新单体胰岛素制剂在糖尿病猪中的作用，并发现在注射后，五分钟内就达到了其峰值活性的90％。而市售速效胰岛素在10分钟后才开始显示显著的活性。此外，新型单体胰岛素的活性在约10分钟达到峰值，而市售胰岛素则需要25分钟。在人体中，这种差异可能意味着胰岛素达到峰值活性所需的时间减少了四倍。

超速吸收胰岛素基于更简单的胰岛素单体分子，其吸收速度远快于市售速效胰岛素类似物中使用的更复杂的二聚体和六聚体。图片来源：JL Mann等人，《科学转化医学》（2020年）

Maikawa说：“当我进行血液检测并开始统计作图时，我几乎不敢相信它看起来居然有这么出色。”

Appel教授说：“这的确是前所未有的。几十年来，这一直是许多大型制药公司的主要目标。”

多方面的成功

研究人员计划向食品和药物管理局申请批准，以期能够在人体进行临床试验，测试其新型胰岛素制剂。考虑到这种聚合物实现了商业胰岛素稳定性的极大提高，他们还在考虑将其用于其他用途。

由于他们的新型胰岛素制剂活化速度如此之快，更像是没有糖尿病的人的胰岛素水平，因此研究人员非常期待它能够帮助开发一种可以在就餐时不需要患者自己操作的人造胰脏装置。

参考：

【1】J.L. Mann el al., "An ultrafast insulin formulation enabled by high-throughput screening of engineered polymeric excipients," Science Translational Medicine (2020).

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-07-ultrafast-insulin.html

【3】https://stm.sciencemag.org/content/12/550/eaba6676/tab-figures-data

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