【综述】2020年类器官的最新研究进展

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作者：Lauren

导言：类器官可以说是神奇的“多面手”，它能够让人类更好地理解生物发育，同时帮助人类治愈疾病。有了类器官，研究人员可以深入观察人体的变化、检验药物的功能以及发展实验室层面的再生治疗法。

随着类器官培养系统以及其实验开发技术的不断发展，类器官应用到了各大研究领域。到目前为止，类器官培养已用于各种组织，其中包括肠道、心脏、肝脏、胰腺、肾脏、前列腺、肺、视网膜以及大脑。类器官能更好地模拟体内环境，无疑在动物和细胞水平之间，为肿瘤研究、药物筛选、再生医学等领域提供了一个更好方案。

本文中，小编整理了2020年科学家们在类器官领域的重要研究进展，分享给大家！

【1】Cell Stem Cell：使用“微型肠道”类器官方法，培养出肠道组织复制品

 DOI: 10.1016/j.stem.2020.06.021

莫纳什大学的研究人员在世界上首次发现了一种关键的生物分子神经调节蛋白-1（Neuregulin-1），它通过促进干细胞再生受损组织来增强肠道内壁的修复。莫纳什生物医药发现研究所的Helen Abud 教授和Thierry Jardé 博士领导，研究了肠道干细胞周围的环境，并采用了“微型肠道”有机物方法，即在培养皿中培养肠道组织的微小复制品。这项研究定义了与肠道干细胞非常接近的关键细胞，这些细胞产生生物分子Neuregulin-1，直接作用于干细胞，启动修复过程。

这项研究为开发以神经调节蛋白-1为基础的治疗方法开辟了新的途径。使用“微型肠道”类器官方法，培养出肠道组织复制品，对于开发支持肠道组织修复非常重要。

【2】新发现：3D打印厘米级人类心脏泵类器官，能够正常泵血

DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316155

在2019年4月，以色列的科学家们成功用3-D打印出一颗“人造心脏”，这是人类首次成功设计并打印出一个具有细胞、血管、心室和心房的心脏。虽然这颗心脏里的细胞可以出现收缩，但不能像正常心脏一样搏动泵血。最近，美国明尼苏达大学的研究人员首次用3D打印厘米级人类心脏泵，能够正常运转。

这项研究发表在美国心脏协会出版的《循环研究》（Circulation Research）杂志的封面上。

与过去其他备受关注的研究相比，这项发现创造了一个类似于封闭的囊状结构，有一个液体入口和一个液体出口，研究人员可以在这里测量心脏如何使血液在体内流动。这使得这个囊状结构成为研究心脏功能的宝贵工具。

心脏肌肉模型大约1.5厘米长，是专门设计适合进入老鼠的腹腔进一步研究。虽然这些看起来是一个简单的概念，但如何实现它是相当复杂的。研究人员已经看到了这种潜力，他们认为这项新发现可能会对心脏研究产生革命性的影响。

【3】CELL：病人源性胶质母细胞瘤类器官培养新方法

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.036

1月9日，美国宾夕法尼亚大学等科研机构的科研人员在Cell上发表了题为“A Patient-Derived Glioblastoma Organoid Model and Biobank Recapitulates Inter- and Intra-tumoral Heterogeneity”的文章，建立了病人源性胶质母细胞瘤类器官（glioblastoma organoid，GBO）模型和生物库，涵盖了肿瘤内及肿瘤间异质性。该研究表明GBO保留了胶质母细胞瘤的主要特征，可以迅速用于治疗患者。科研人员建立的生物库为胶质母细胞瘤基础和转化研究提供了丰富的资源。

【4】Science：首次构建出人类前脑的三维类器官

DOI: 10.1126/science.aay1645

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员首次构建出人类前脑的类器官。相关研究结果发表在2020年1月24日的Science期刊上，论文标题为“Chromatin accessibility dynamics in a model of human forebrain development”。在这篇论文中，他们描述了对这种类器官的培育及其用途。作为球状结构，人类前脑类器官可以自组装成前脑的不同部分。作为这项研究的一部分，这些研究人员还找到了一种方法来极大地延长人类前脑类器官的寿命（长达300天），这足以观察到它们发展成更复杂的结构。他们希望，如此长的生长时间将允许研究脑部疾病产生，并可能找到阻止疾病发生的方法。

【5】首次构建出人类胰腺癌亚型的小鼠模型

DOI：10.1158 / 2159-8290.CD-20-0133

冷泉港实验室（CSHL）的科学家创建了第一个胰腺癌小鼠模型，该模型重现了人类疾病的两种亚型。该模型于2020年7月23日发表在《癌症发现》杂志上，将帮助研究人员调查为什么某些胰腺癌比其他胰腺癌更具侵略性，以及导致胰腺癌进展的原因，从而为靶向治疗铺平了道路。

【6】Nature：“水凝胶”可衍生小鼠和人类肝脏类器官

doi.org/10.1038/s41467-020-17161-0

尽管肝脏具有显著的再生潜力，但慢性炎症和瘢痕严重损害肝脏再生，因此器官移植成为严重肝衰竭患者的唯一治疗选择。最近的研究表明，纤维蛋白和层粘连蛋白-111的复合基质可以用于肝脏类器官的生长。

在这项研究中，研究人员报告了一个化学定义和机械调节的三维培养系统为小鼠和人类肝祖细胞和类器官的基础研究和再生医学应用。他们通过调节合成微环境的机械性能以匹配小鼠肝脏的生理刚度来优化肝脏类器官衍生的效率。最后，精确地模拟了纤维化肝脏的僵硬，并证明了异常肝脏的机制。

【7】Nature：综述：人类类器官——人类生物学和医学的模型系统

doi.org/10.1038/s41580-020-0259-3

所有类器官的共有特征之一是它们通过模仿人类发育或体外器官再生而由多能干细胞（PSC）或成年干细胞（AdSC；也称为组织干细胞）产生。因此，类器官形成的分析可以提供有关人类发育和器官再生的潜在机制的有价值的信息，突出其对基础生物学研究的价值，以及它们在药物测试和分子医学中的潜在应用。

通过人类干细胞的基因工程，以及直接从病人活检样本中产生类器官时，人类类器官已被用于研究传染病、遗传疾病和癌症。与已建立的细胞系和动物模型相比，类器官技术的发展仍处于起步阶段，仍需克服挑战。

【8】基于水凝胶的Milliwell阵列，用于标准化和可扩展的视网膜类器官培养

doi.org/10.1038/s41598-020-67012-7

Sasai和他的同事们开创性的工作已经证明，多能干细胞（PSC）可以在体外被刺激形成视网膜器官。因此，视网膜类器官有潜力以前所未有的方式加速眼科研究和药物发现，它提供了无限的视网膜神经元来源。

研究人员报告了一种组织工程方法，通过在最佳的物理化学微环境中培养小鼠胚胎干细胞（mESC）来加速和标准化视网膜类器官的产生。由仿生水凝胶组成的圆形底部微孔阵列，结合优化的培养基配方，以高效和定型的方式促进了mESC聚集体快速生成视网膜样组织：∼93%的聚集物含有视网膜类器官结构。26日龄的视网膜类器官由80%的感光细胞组成，其中22%为GNAT2阳性的视锥细胞，这是一种重要而罕见的感觉细胞类型，在啮齿类动物模型中很难研究。

【9】人类癌症类器官的甲基化图谱公开

doi.org/10.1080/15592294.2020.1762398

对于实体瘤的研究，用称为类器官的3D培养细胞能够更好的反映原始肿瘤特征，对于研究肿瘤细胞之间通讯、实体瘤结构形成、肿瘤细胞表观遗传学变化以及细胞迁移侵袭等特征更具优势。但是每个实验室可能有不同的样本来源、用自己的培养方法来建立这些3D肿瘤模型，这可能导致实验结果在不同实验室之间难以重复、妨碍了所获得数据的进一步验证和引用。

来自Josep Carreras白血病研究所（IJC）主任Manel Esteller博士领导的一个研究小组对此展开研究。研究人员用来自Illuminar的一种能拷问超过850,000个CpG位点的微阵列芯片 Epigenetic Infinium MethylationEPIC BeadChip （EPIC），对ATCC提供的25种人类癌症类器官进行DNA甲基化状态做图景分析。结果发现所研究的类器官能更好地保留原发组织的表观遗传背景，更接近相应原发肿瘤的DNA甲基化分布。已开发的研究表明，这些肿瘤模型对生物医学研究界和制药公司开发抗癌药物非常有用。

【10】2.5D类器官模型助力膀胱癌研究，快速又经济

doi.org/10.1038/s41598-020-66229-w

三维（3D）类器官培养在癌症精准医疗中有着广阔的前景。不过，在3D类器官培养过程中需要基底膜和刺激干细胞的添加剂。与2D培养相比，它需要投入更多的时间和经费。因此，研究人员一直在尝试开发无需基底膜且更加经济的类器官培养方法。

2020年6月，日本农工大学的研究人员成功建立了2.5D类器官培养模型，并将这项研究成果发表在《Scientific Reports》杂志上。为了开发这种新方法，研究人员将注意力在犬膀胱癌上，这种疾病的发生率与人相似。他们从犬的尿液中采集了患病细胞，并采用一种全新的2.5D方法对其进行培养。

与3D类器官相比，2.5D类器官的干细胞标志物表达模式相似，但细胞增殖速度更快。他们将2.5D类器官细胞注射到免疫缺陷小鼠中，发现会形成肿瘤，并显示出尿路上皮癌的组织病理学特征，与膀胱癌3D类器官的注射结果相似。在利用抗癌药物处理时，2.5D类器官表现出与3D类器官相似的敏感性。研究人员认为，这种2.5D类器官培养方法有望取代3D类器官，应用于膀胱癌的研究和治疗。

相信类器官技术会极大的促进肿瘤临床研究，加快抗肿瘤新药的研发进程！

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