《Nature》重磅！哈佛团队揭秘抗癌成功的关键竟是它！

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作者：Sophia

导读：肠道微生物群是免疫检查点抑制剂治疗期间抗肿瘤免疫的关键调节因子。目前，研究人员已经在小鼠中鉴定出几种促进对免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应的细菌。此外，移植应答者的粪便标本可以提高抗PD-1治疗对黑色素瘤患者的疗效。然而，粪便移植的疗效增加是可变的，肠道细菌如何促进抗肿瘤免疫仍不清楚。

5月3日，哈佛医学院和丹娜法伯（Dana-Farber）癌症研究所研究人员领导的新研究“Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance”，在线发表在知名期刊《Nature》，研究确定肠道微生物如何增强身体对一种称为PD-1检查点阻断的常见免疫疗法的反应，且该疗法目前用于治疗25种癌症。除此之外，研究发现，特定的肠道细菌可以影响两种免疫分子PD-L2和RGMb的活性以及它们之间的相互作用。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06026-3

癌症如何逃避免疫检测和破坏

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癌症存活和扩散的关键是它逃避人体免疫防御的能力。从1990年代开始，夏普和弗里曼进行了一些关键的早期工作，阐明了癌症是如何做到这一点的。夏普和弗里曼的工作集中在存在于免疫细胞表面的两个分子PD-L1和PD-L2上。他们的研究表明，当PD-L1或PD-L2与T细胞表面的另一个分子PD-1相互作用时，T细胞的活性得到控制。在正常情况下，这种相互作用起到了T细胞的刹车作用，以确保它们不会错误地攻击人体自身的细胞和组织。

夏普、弗里曼和其他人发现，癌症正是利用这种安全机制来逃避T细胞的检测和破坏。癌细胞通过在其表面表达PD-L1和PD-L2，与PD-1结合并控制T细胞来实现这一点。阻断PD-1与PD-L1或PD-L2相互作用的癌症免疫疗法释放T细胞对癌症的攻击，被称为免疫检查点阻断。这种治疗目前用于25种癌症，已经彻底改变了癌症护理，但一部分患者并没有从中受益。自从这些治疗方法出现以来，研究人员一直在试图了解原因。

新玩家进入场景

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在这项新研究中，研究人员使用了结肠接种了来自癌症患者的肠道微生物群的小鼠。其中一些患者对免疫疗法反应良好，而另一些患者则没有多大益处。这些动物对免疫疗法的反应模仿了人类的治疗反应，他们的肠道微生物现在生活在他们的肠道中。通过比较两组小鼠的免疫系统概况，研究人员确定了参与癌症检测和破坏的各种免疫细胞的明显差异。这一发现表明，肠道微生物群改变了免疫细胞的行为，从而改变了对免疫疗法的反应。

接种肠道微生物的小鼠来自对癌症免疫治疗反应良好的患者，在一类称为抗原呈递细胞的免疫细胞上PD-L2水平较低。这些细胞在凝聚身体的免疫防御方面起着至关重要的作用。他们通过在体内巡逻病原体或肿瘤并将这些外来或异常蛋白质呈递给T细胞进行破坏来做到这一点。相反，接种来自对免疫治疗反应不佳的患者的肠道微生物的小鼠PD-L2分子水平升高。

为了梳理出特定肠道微生物的影响，研究人员用广谱抗生素治疗小鼠组，这些抗生素可以杀死肠道细菌。抗生素治疗的小鼠对阻断PD-1分子的免疫疗法没有反应。然而，这些小鼠具有高水平的PD-L2，这是另一种通常通过PD-1起作用的分子刹车。对相同治疗有强烈反应的动物PD-L2水平较低。

研究人员对PD-1阻断不起作用感到好奇，他们假设PD-L2对T细胞起到制动作用，不是单独通过PD-1，而是通过另一个分子同伙。研究人员将注意力转向RGMb，Freeman实验室此前曾证明RGMb和PD-L2调节肺部的免疫耐受性。当科学家们用阻断RGMb的抗体单独治疗抗PD-1治疗没有反应的小鼠时，这些动物经历了抗癌T细胞的增加和快速的整体改善。

“微生物群和免疫细胞在抗癌反应中的相互作用变得更加清晰，随着RGMb被鉴定为PD-L2的分子同谋，我们有了癌症免疫治疗的另一个目标，”弗里曼说。

进一步的分析表明，RGMb和PD-L2之间的相互作用取决于肠道微生物的组成。研究人员发现，某些肠道微生物可能会影响这两种分子的水平。患有癌症的小鼠的肠道接种了某些肠道微生物，其T细胞上的RGMb水平比无微生物肠道的动物低六倍，并且对抗PD-L1或抗PD-1治疗有反应。相比之下，肠道微生物群耗尽的小鼠对这些治疗没有反应，并且它们的T细胞上具有更高水平的RGMb，特别是在浸润其肿瘤的T细胞上。同样，肠道中接种了来自治疗反应不佳的患者的微生物群的小鼠也具有更高水平的RGMb，这一发现表明，对癌症免疫疗法没有良好反应的患者在其T细胞上具有更高水平的RGMb，这反过来又干扰了其免疫细胞的抗肿瘤反应。

禁用PD-L2或RGMb的活性足以保持T细胞的抗肿瘤活性，并确保对PD-L1和PD-1治疗的强烈反应。值得注意的是，阻断PD-L2的活性导致用另一种形式的癌症免疫疗法（称为树突状细胞疗法）治疗的动物产生有效的抗肿瘤反应。观察结果表明，调节PD-L2活性有望增强对多种癌症免疫疗法的反应。

肠道微生物作为免疫反应的调节剂

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改变不同小鼠组中肠道微生物群的组成表明，一种生物体C. cateniformis抑制了PD-L2水平，并使免疫疗法对癌症小鼠更有效。

研究人员表示，鉴于人类肠道是数千种细菌的家园，这种微生物可能不是唯一能够调节抗肿瘤免疫力的生物。这一发现表明，特定的微生物分子可以以小分子药物的形式被利用，以增强免疫系统控制癌症的能力。这种治疗可以补充或替代传统的基于抗体的癌症免疫疗法。

夏普指出，小分子方法将具有额外的吸引力，即开发和储存成本更低，并且更容易输送到体内。小分子药物通常以药丸形式给药，而癌症免疫疗法则以静脉输注抗体的形式给药。

研究人员警告说，虽然他们的工作揭示了这个难题的关键部分，但它可能只是免疫系统和微生物组在癌症中相互作用的几种方式之一。

“这可能只是故事的开始，”该研究的共同第一作者Francesca Gazzaniga说，“癌症，免疫系统和微生物组分别非常复杂，但是当你将这些系统放在一起时，由此产生的相互作用会成倍地复杂。

“微生物组可能还有许多其他方式可以影响癌症免疫力，特别是癌症免疫疗法，”Kasper说。“通过这项工作，我们发现了一种全新的方法来观察肠道微生物群不仅影响癌症治疗的疗效，而且影响癌症免疫力。”

参考资料：

https://www.eurekalert.org/news-releases/987931

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06026-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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