造成严重脑炎，致死率高达75%，这类病毒感染的治疗正在迎来转机？
冠状病毒带来的多次疫情，让我们对在夜色中生活的蝙蝠有了更深的认识。因为体质特殊，蝙蝠可以和很多种病毒共存。然而，其他生物与它们接触时，却有可能遭受灭顶之灾。
冠状病毒带来的多次疫情，让我们对在夜色中生活的蝙蝠有了更深的认识。因为体质特殊，蝙蝠可以和很多种病毒共存。然而，其他生物与它们接触时，却有可能遭受灭顶之灾。
全球体型最大的一类蝙蝠名为狐蝠（Pteropus），双翼展开有90多厘米长，主要吃水果、植物，偶尔也会吃昆虫。和其他蝙蝠不同，它们没有回声定位的能力，但却有灵敏的视觉。狐蝠生活在东南亚、非洲等水果植物繁茂的地区。在马来西亚、中非等国家，人们也有捕杀狐蝠作为食物、药物的习惯。
图片来源：Pixabay
在马来西亚等地，人类的捕杀和栖息地的丧失，让狐蝠的生存逐渐走入绝境。20多年前，一种疫情也开始在马来西亚等地区出现。那次疫情开始于1998年，当时马来半岛的家猪先出现了呼吸道症状，随后一些养猪的农民也开始有症状，且更严重。人类感染早期的症状有点像患上了流感，会出现发烧、头痛、头晕和肌肉酸痛等现象。
这种疾病的发展很迅速，可能在短时间引发严重的急性脑炎，表现出意识模糊、昏迷、嗜睡等症状，还可能有生命危险。到1999年中期，已有超过265人因为这种感染而出现了脑炎，其中105人不幸殒命。一些人员在调查后发现在马来半岛，猪出现症状大概率是因为吃下被狐蝠污染的水果，随后感染很快由猪传给了人。在与马来西亚毗邻的新加坡，也有11人出现了相似的症状，其中1人死亡。
尼帕病毒的传播过程 图片来源：维基百科
后来，人们知道狐蝠在水果中留下的是一种新兴的高致死性RNA病毒——尼帕病毒（Nipah virus，NiV）。在那次疫情之后，尼帕病毒带来的威胁愈演愈烈，几乎每年会在孟加拉国和印度暴发。它演化出了在人群中快速传播的能力，而致死率也上升至75%~90%。一些专家推测了尼帕病毒暴发的原因：当地的狐蝠在觅食时，排除的尿液会污染枣椰树，尿液中的尼帕病毒能留在枣椰上，进而在人群中传播。
这种病毒的恐怖之处还在于，逃脱死亡的患者在初次感染2~4年后，还可能出现复发性脑炎，致死率高达18%。而迄今，还没有针对这种病毒的有效疫苗和治疗措施。
尼帕病毒属于副黏病毒科（Paramyxoviridae）。很多人可能对这个病毒科并不熟悉，但它们当中的一些病毒能通过飞沫传播，正在给人类的生存带来很大威胁。其中，亨德拉病毒（Hendra virus，HeV）和尼帕病毒的关系最亲近，它的天然宿主也是狐蝠。人们发现，亨德拉病毒能从狐蝠感染给马，再通过马感染人，且在人和马中的致死率都很高。
我们熟悉的、高传染性的麻疹病毒（measles virus）也属于副黏病毒。美国国立卫生研究院（NIH）曾在2017年发表了一篇综述称，麻疹R0值为3.7-203.3。这个数据可以理解为，当大家都没有形成对这个病毒的免疫力时，一个麻疹病人最多可以感染203人。如果不接种疫苗，在孩童时期，很多人都难逃其手。
现今，还有2种副黏病毒——呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）和副流感病毒（parainfluenza virus）正在威胁儿童的健康。2种病毒都能导致下呼吸道严重感染，是儿童需住院治疗的主要原因。
相比于麻疹，目前人们应对这2种病毒的能力还很薄弱，因为没有成熟的疫苗。
以上这些病毒是迄今已知的传染性最强或者致死性最高的一批病毒。2011年，一部好莱坞的惊悚电影《全境扩散》（Contagion），就是以副黏病毒为原型虚构了一种能通过空气传播的、产生致命脑炎的病毒MEV-1。它在全球各地的城市暴发，感染者无一例外都会死亡。
虽然副黏病毒可能会像海啸一样袭来，不过近期，科学家终于找到了一举攻克多种副黏病毒感染的方法。最关键的突破点就在于：这些病毒的亲缘关系很近，病毒在人的细胞中复制和组装过程也非常相似。如果能了解更多的细节，找到“漏洞”，或许就能一网打尽。
今年7月份，在一篇发表于《科学·进展》的研究中，科学家终于找到了这个漏洞。
和几乎所有病毒一样，副黏病毒的出生地只会是在宿主的细胞内。副黏病毒的最外层有一层包膜。这层包膜是所有细胞都必不可少的细胞膜成分——磷脂双分子层（lipid bilayer）。病毒表面的分子结合受体后，它们可以直接与细胞膜融合，进入细胞内，用这种方法即可入侵人体内的脑细胞等等。不过这些病毒也有一个缺点，只要稍加注意，就比较容易通过物理、化学方法杀死环境中的副黏病毒。
在此次的新研究中，由美国多个机构的科学家组成的研究团队主要研究了尼帕病毒和麻疹病毒。“这项工作解决了一个存在已久的谜团：病毒如何自我组装，”论文的合著者、拉霍亚免疫学研究所的博士Erica Ollmann Saphire说，“我们已经知道病毒的许多片段是在细胞膜聚集，并组合在一起，但之前不知道这个不可逆的组装过程是由什么触发的。”
当副黏病毒入侵人体细胞后，会先利用自身的酶等来绑架各种细胞器，抢夺资源，并以此来大量合成自身的核酸和蛋白质。副黏病毒主要有6种结构蛋白质。此前的研究显示，其中的基质蛋白会在新副黏病毒的形成中，发挥了关键作用。
病毒组装的起点，可能就是一个基质蛋白会从它合成的位点转移到细胞膜上。在那里固定后，它会吸引来更多的基质蛋白以及组成病毒的其他成分。随后，这些成分会自组装成病毒颗粒。病毒颗粒又会通过出芽从宿主细胞出去，入侵别的细胞。除了尼帕病毒和麻疹病毒，这个过程还存在于大多数的副黏病毒中。
不过此前的研究也发现，一旦基质蛋白丢失或者出现变异，病毒的组装就会被抑制。一旦无法大量形成，它们就无法给人体造成严重伤害，也更容易被清除和治疗。虽然没找到清除基质蛋白的方法，但研究人员发现了基质蛋白的软肋——它们想要安稳地吸附在细胞膜上，就不得不借助宿主细胞膜上的2种成分。
这里需要提一下，磷脂双分子层（lipid bilayer）是细胞膜中最主要的成分，它是一种清油般的流体。它的基本结构是磷脂，而磷脂的结构看起来就像一个有2条尾巴的“蝌蚪”，无数这样的“蝌蚪”通过有序排列，形成了磷脂双分子层。磷脂看起来都很相似，但可以分为很多种。
基质蛋白想要从出生点移动到细胞膜，就需要吸附于细胞内的一种运输工具——囊泡，而帮助它吸附的正是囊泡上的2种磷脂，而到达细胞膜后，仍然需要吸附这2种磷脂上，才能保持稳定，然后开始组装病毒颗粒。这2种磷脂分别是磷脂酰丝氨酸（PS）和磷酸肌醇（PI）。
PI在组成细胞膜上较为次要，但在细胞膜运输和细胞信号传递中，却有着重要作用。在真核细胞中已经发现了7种PI。其中，麻疹病毒的基质蛋白主要吸附含有PI（3，5）P2和 PI（4，5）P2这两种磷酸肌醇的囊泡，而尼帕病毒的基质蛋白主要吸附 PI（4，5）P2和PI（3，4，5）P3这两种磷酸肌醇的囊泡。如果这些囊泡中还有PS，基质蛋白的结合能力会提高2.5~5倍。
为了进一步探究PI（4，5）P2这种磷酸肌醇对2种病毒的重要性，研究人员解析了病毒的基质蛋白二聚体（后面简称M二聚体）和PI（4，5）P2结合后的结构变化，发现M二聚体的结构改变确实不小。M二聚体会进行广泛的构象重排，其中关键的变化是，会再形成一个口袋与PS结合，让自己在细胞膜上更加稳定。此外，其和细胞膜靠近的一面，会与细胞膜上的分子形成更多的氢键，也能更加稳定。构象改变对由病毒组装和病毒出芽，是必不可少的。
麻疹病毒和尼帕病毒能吸附细胞囊泡上的磷脂 （图片来源于论文）
当发现 PI（4，5）P2的重要性后，研究人员开始在细胞实验中尝试降低PI（4，5）P2的数量，比如利用化合物ISA-2011B抑制合成PI（4，5）P2最后一步的酶，进而减少其合成，发现这样就能让抑制2种病毒M蛋白的吸附，导致M蛋白定位错误，并抑制最终的病毒合成数量。此外，针对PI（3，5）P2的抑制剂apilimod，也能抑制麻疹病毒的合成。
这项研究也是目前首个证明靶向特定磷脂的生物合成途径，是一种可能的、广谱治疗副黏病毒感染的方法。但还需要进行更加充分的药物实验。研究人员提示，目前在细胞实验中虽然没有不良事件，但其他研究曾发现靶向脂质的生物合成，在人体内可能引发不良事件，因此还需要更深入的探究。
不过，这种方法还是有希望的。针对艾滋病毒的组装过程的药物Lenacapavir，目前正在进行临床试验。人类可能使用相同的策略，来阻止副黏病毒。
参考链接：
https://www.eurekalert.org/news-releases/959042
https://en.wikipedia.org/wiki/Nipah_virus_infection
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3373078/
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn1440
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