味道很好，但吃半根就会死，我国常见的最毒蘑菇有了特效药
毒鹅膏 图片来源：维基百科
撰文 | clefable
审校 | 王怡博
“有毒”这个词自带一种魔力，只要用它来形容任何美好、可爱或者熟悉的生物，一瞬间你就会觉得这些生物变得可怕起来。
比如在澳大利亚北部浅海中畅游的、晶莹剔透的箱水母Chironex fleckeri，以及在家周围的草地和野外都会遇到的、看着很美味的蘑菇——死亡帽（毒鹅膏，Amanita phalloides）。这些生物的毒，隐藏在它们看似美丽或者平常的外表之下。一些不知情的人如果意外靠近这种水母，或是将那些蘑菇做成一顿美味佳肴来享用，就可能一命呜呼。
根据那些死里逃生的人的描述，被箱形水母蜇到，就像一块烧红的烙铁突然烫在皮肉上一样，一瞬间伤口区域就会变得赤红，且剧痛难忍。但这还远远不是全部，蜇伤的面积越大，箱形水母越能将更多的毒素注射到人体内。极端情况下2~5分钟内，人就会毙命。
毒鹅膏的滋味会更好受一些，但人命的极限也只有0.5~1个蘑菇。毒鹅膏开始尝起来是微甜的蜂蜜味，口感很好，只是越吃味道越重，然后人会感到非常恶心——这可能就是靠近死亡的一种味道吧。每年因毒蘑菇而死的人中，有90%是误食了毒鹅膏。不仅是普通人，据史书记载曾经有2位国王——罗马皇帝克劳迪亚斯（Roman Emperor Claudius）和神圣罗马皇帝查理六世（Holy Roman Emperor Charles VI），都因毒鹅膏的毒害，丧失了生命。前者或是被蓄意谋害，而后者则是在生前享用了一道毒鹅膏“佳肴”。
目前，科学家已经普遍认为箱形水母是全球最毒的海洋生物之一，而毒鹅膏则是全球最毒的蘑菇。这2种生物都因为毒性而备受关注，而中山大学王巧平团队的研究更是让它们更紧密地联系在一起。
解开剧毒之谜
当一种毒物被认为是剧毒时，它一般有中毒后发病急、症状严重和致死性高等特征。而剧毒中的剧毒还有一个特征，那就是无药可解。而箱形水母和毒鹅膏一直都是剧毒中的剧毒。
一些研究人员根据经验和在治疗中的发现，找到了一些有效果的解毒方法。例如，解箱形水母之毒可以用抗毒血清，或者提前准备一瓶醋。如果你不小心遇到这种水母，当它伸出数十条3米长的触须将你缠住，用触须上数百万个刺胞细胞中的“微型飞镖”攻击你时，在这短短的一瞬间，如果你能迅速将醋浇到被缠住的位置，醋酸就会破坏掉水母的刺胞细胞。这些细胞将不能再发挥作用，而箱形水母的毒素也再无法通过微型飞镖进入你的体内。
对于毒鹅膏来说，其中最主要的毒素——α-鹅膏蕈碱（α-amanitin，AMA）化学性质稳定，耐高温、耐酸碱、不易酶解，一般的烹调与加工均不能破坏其毒性。意外食用后，除了洗胃、催吐等措施，一些药物也能缓解α-鹅膏蕈碱最主要的肝肾毒性，例如水飞蓟宾（silybin，能治疗肝炎，让毒素无法穿透肝的细胞膜）和青霉素，但是并不清楚治疗的机理是什么。近年来，生物化学领域里有一项可比肩双螺旋发现的成就——CRISPR-Cas9，这项技术的发明为破解这些剧毒中的剧毒迎来了转机。
转机发生在2019年，当时王巧平教授是悉尼大学的助理研究员，其所在的研究团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了一篇论文，首次揭示了箱形水母所含毒素的致死机理，并发现通过抑制一种外周膜蛋白（ATP2B1），即可解这种剧毒。近期，王巧平领导的研究团队在《自然·通讯》上发表研究，发现了治疗全球最毒蘑菇——毒鹅膏的有效方法。
在接受《环球科学》采访时，王巧平教授表示：“在2010-2020年间，我国发生了近一万起蘑菇中毒事件，最终导致了700多人死亡。然而，目前并没有专门可用于治疗蘑菇中毒的药物，因此蘑菇中毒患者的生命和健康受到了严重威胁。”他们组织了一个由不同研究方向的科研人员组成的药物研发团队，利用最新的全基因组CRISPR筛选技术结合计算机虚拟药物筛选技术，最终揭示了蘑菇中毒的分子机制，并找到了药物靶点，由此筛选到了一种潜在的特效药。
细胞内的α-鹅膏蕈碱
毒鹅膏中的毒性物质——α-鹅膏蕈碱是最毒的鹅膏毒素之一。此前，研究人员发现α-鹅膏蕈碱会抑制RNA聚合酶II（RNAP II）的功能，导致器官和组织出现氧化应激、坏死等情况。但是，科学家并不了解这种毒素在人体内发挥毒性的详细过程。
不过，随着人类基因组图谱的公布，科学家开始能通过逐一排除基因的方式，来筛选在一个生理过程中具有关键作用的基因。于是，王巧平等人通过全基因组CRISPR技术让单倍体细胞（HAP1）中的一个基因失活，从而构建了一个包含19 114个不同细胞的细胞库——值得一提的是，这些细胞的失活基因各不相同。得到这个细胞库后，他们便能从这19 114个基因中删选与α-鹅膏蕈碱发挥毒性相关的基因。
他们将一定浓度的α-鹅膏蕈碱加入这近2万种细胞的培养液中并培养了7天。可以想象，大部分细胞都会死去，只有当失活的基因恰好与α-鹅膏蕈碱毒性发挥有关时，细胞才有可能活下来。经过这个排除的过程，他们找到了559个和α-鹅膏蕈碱毒性有关的基因。
图片展示了新研究采取的实验方法，先通过细胞库找到和α-鹅膏蕈碱毒性相关的关键基因和酶，再通过药物筛选，获得以酶作为靶点的关键药物，最终在细胞和小鼠中证实药物的效果。图片来源于论文
当他们看到很多基因和RNAP II转录、细胞凋亡有关时，并不觉得意外，而意外的是发现N-聚糖的生物合成、胆固醇代谢也和α-鹅膏蕈碱的毒性有关。
N-聚糖能修饰蛋白质，且在细胞粘附、内部的信号传递、炎症等都有关。在N-聚糖的合成过程中，有很多酶发挥作用。通过抑制其中的一种酶，研究人员发现抑制N-聚糖的合成后，细胞拥有抵抗α-鹅膏蕈碱的能力。其中，STT3B是N-聚糖合成过程上游重要的酶。他们进一步证实这种酶的失活，能显著降低α-鹅膏蕈碱进入细胞的浓度，从而减少α-鹅膏蕈碱诱导的细胞死亡。
找到这个关键靶点后，研究人员自然而然想到可以找一找针对该靶点的药物。不过这并不容易，甚至可以说是这项研究中最大的挑战，王巧平说：“当时并没有针对那个靶点的已上市抑制剂，针对此靶点从头研发药物又比较艰难。”不过得益于他的研究团队成员学术背景多样，很快，他们想到可以用虚拟筛选方法——利用计算机模拟潜在药物分子和靶点的结合，从而以较快的速度筛选已上市的药物分子。
他们共筛选了3201种经过美国FDA批准的医药用化合物，最终发现24种分子能抵抗α-鹅膏蕈碱对细胞的毒害作用，其中只有吲哚菁绿（ICG，一种用作试验肝脏排泄能力的染料）和泊沙康唑（posaconazole，一种抗真菌药物）能较好地避免细胞死亡。
如最右侧照片所示，ICG能保护细胞免受AMA的毒害，避免其碎片化 图片来源于论文
吲哚菁绿表现最好，几乎能完全抑制α-鹅膏蕈碱的毒性，尤其能明显抑制这种毒素最主要的毒性：肝肾毒性。在动物实验中，吲哚菁绿也有很好的表现，能明显降低小鼠肝肾中细胞的坏死和毒素渗透等。而且吲哚菁绿在小鼠体内，几乎没有产生其他副作用。
中毒后及时注射治疗药物，无疑是极其关键的。在现实生活中，中毒的人因为得不到及时救治，遭遇不幸的人们不占少数。研究人员也对小鼠摄入α-鹅膏蕈碱后、使用吲哚菁绿治疗的最优和最晚时间进行了评估。前1~4个小时是最佳的救治时间，如果隔8个小时和12小时后再用药，ICG的效果会大打折扣。
剧毒的生物
在很长的时间内，有毒的生物都让人恐惧。如今，在新技术的帮助下，我们开始能解释这些毒素发挥作用的方式，进而找到破解这些剧毒的方法，这可以用于解开未来可能的更多谜团。王巧平教授透露，他们正在研究另一种毒素的毒性机理等。
生物之所以会产生毒素，主要是为了防范入侵者或者捕食，获得生存优势。而无论是箱形水母还是毒鹅膏，无疑都是演化上的优胜者。科学家通过研究发现，箱形水母是目前演化最成功的水母，它们不仅有最毒的毒素，还拥有24只视力很好的眼睛，能看清周围的环境。此外，它们能自主移动，而不是像大多数水母那样随波逐流。
华北地区常见的毒蘑菇 拍摄：clefable
而毒鹅膏最初只在欧洲出现，后来通过全球贸易，蔓延到了越来越多的国家。如今，我国除了毒鹅膏以外，还有非常丰富的鹅膏菌，它们都含有鹅膏肽类毒素。而它们蔓延的脚步或许并不会停下。
这也意味着，如果下次你在野外遇到看着可以吃的蘑菇，要更加谨慎了。
勿采勿食野生蘑菇！！
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