在生死边缘徘徊300天后，它成为了世界上最小的生命
7年前，科学家创造出来地球上最简单、可自主繁殖的生命JCVIsyn3.0。它的基因组最小，没有任何多余的基因，丧失了数十亿年演化获得的适应性，仿佛一触即碎。因此，科学家都对它谨慎有加，但也开始思考一个有趣的问题：它会因为无法改变任何一个基因，进而无法演化，在环境压力下很快死去吗？答案出乎所有人意料：JCVI-syn3.0十分强韧，在多次生存考验中，它也能像其他生物一样在演化中快速获得优势。
在这篇来自《环球科学》11月新刊、原刊于Quanta Magazine的文章中，我们将跟随亚塞明·萨普拉科格卢的讲述，看看基因组极其简单的生物是否可以快速演化。
7年前，研究人员发现可以将细胞剥离到最基本的部分，创造出一种可以在实验室中生长和分裂、拥有最小基因组的生命形式。不过，由于它的遗传信息被减少到了一半，这种细胞也失去了经过数十亿年演化而来的一些抗逆性和适应性。生物学家也开始设想，这种遗传信息的减少是否是一种单向的过程：当细胞被修剪到只剩下必不可少的部分时，它们是否会因为无法改变任何一个基因从而无法演化？
如今，我们已有证据表明，即使是地球上最脆弱、最简单的自主复制生物，也能通过演化来适应环境。美国印第安纳大学布卢明顿分校（Indiana University Bloomington）等机构的研究团队最近在《自然》（Nature）杂志上发表一篇报道称，这些脆弱的最小细胞在实验室中仅仅经历300天的演化（相当于人类演化了4万年），就重新获得了它们失去的所有适应性。研究人员发现，这些人造细胞和其来源的微生物会对选择压力产生相同的反应。美国加利福尼亚大学圣迭戈分校的研究小组也单独得出了类似的结论，相关的研究已被接收，正等待发表。
“事实证明生命，即使是像最小细胞这样简单脆弱的生命，也比我们想象的要强大得多。”美国明尼苏达大学（University of Minnesota）的生物化学家兼助理教授凯特·阿达玛拉（Kate Adamala）说，“你可以朝它扔石头，但它仍然会活下来。”她并没有参与这两项研究。即使为了生存，生物基因组中的每个基因都需要行使功能，而一旦改变似乎就会有害，生物仍然能通过演化更加适应环境。
美国密苏里大学（University of Missouri）的物理学家罗丝安娜·齐亚（Roseanna Zia）说：“这是一项惊人的成就。”她没有参与这项研究，她的研究团队想要建立一个以物理学为基础的最小细胞模型。她说，这项新的研究表明，即使没有多余的基因组资源，这种最小细胞也可以通过随机改变自身基因组中必需的基因来增加自身的适应性。
这些新的演化实验也让我们开始深入了解这种最小、最简单的有机体如何演化，以及演化原则是如何统一所有形式的生命，甚至包括在实验室中开发的、具有遗传新颖性的生命形式。《自然》论文的作者之一、美国克雷格·文特尔研究所（J. Craig Venter Institute，JCVI）合成生物学小组的负责人约翰·格拉斯（John Glass）说：“越来越多的证据表明，这种‘最小细胞’并不是奇怪的有机体，它和地球上的其他生命是一样的。”
放任自流
正如19世纪和20世纪的物理学家利用最简单的原子——氢——在物质研究中做出了开创性发现，合成生物学家也一直在利用最小细胞来研究生命存在的基本原则。这一目标在2016年得以实现，当时格拉斯和同事根据丝状支原体（Mycoplasma mycoides）制造出了一种最小细胞——JCVI-syn3.0，它只含有约53.1万个碱基对和473个基因，其基因组比目前能复制的、拥有最小基因组的生殖支原体（Mycoplasma genitalium,含有约58万个碱基对和475个基因)更小。丝状支原体是一种寄生在山羊身上的微生物，基因组非常小（约122.1万个碱基对）。早在2010年，该团队就设计出了JCVI-syn1.0（含有482个基因），这是这种天然微生物的人工合成版本。在JCVI-syn1.0的基础上，他们列出了一份已知必需的基因清单，并将它们在酵母细胞中组装起来。随后，他们将这个新的基因组转移到很近缘的山羊支原体（Mycoplasma capricolum）的细胞中，其中原有的DNA已经被清空，进而获得了JCVI-syn3.0。
最小细胞被命名为JCVI-syn3.0，科学家在2016年通过将寄生微生物丝状支原体微小的基因组缩减到最基础的形式创造的细胞。
两年后，在美国新英格兰地区举行的一次会议上，印第安纳大学布卢明顿分校的演化生物学家杰伊·伦农（Jay Lennon）参加了克雷格·文特尔研究所的名誉教授克莱德·哈奇森（Clyde Hutchison）的讲座，而哈奇森正是设计最小细胞团队的领导者。在讲座之后，伦农曾询问过哈奇森，“当你们将这种有机体释放到环境中时，会发生什么？”这句话可以理解为，当这些最小细胞像野生细菌一样需要承受自然选择的压力时，它们会发生什么呢？
作为一名演化生物学家，伦农认为这个问题的答案显而易见。但是，他和哈奇森在思考几分钟后发现，很显然答案并不清晰。
伦农说，最小细胞“是一种生命——虽然它是一种人造生命，但仍然是生命”，因为它满足了生命最基本的定义：能繁殖和生长的物质。因此，它应该会像大猩猩、青蛙、真菌和所有其他的生物一样，能对演化压力做出反应。他还表示，一个全面性假设是，精简的基因组可能“削弱了这种生物适应性演化的能力”。
然而，没有人知道真正会发生什么。研究人员通常会非常小心地防止这种最小细胞演化。当克雷格·文特尔研究所将这些细胞样本分发给与其合作的大约70个实验室时，都会仔细包装，并在-80℃的温度下冷冻运送。伦农说，当你将它们取出来的时候，这就像是它们在地球上的第一天，“它们是从未经历过演化的全新细胞”。
在这次会面不久之后，通过哈奇森的介绍，伦农和格拉斯取得了联系，并从格拉斯的团队那里分到了这种最小细胞的样本。随后，伦农和他当时的研究生罗伊·莫杰-赖舍（Roy Moger-Reischer）便开始了实验。
测试改进的细胞
他们最开始的一项实验旨在测量这些最小细胞的突变率。他们反复将不断增长的细胞群中的一小部分转移到培养皿中，以此让细胞可以在没有竞争的情况下自由生长。他们发现，这些最小细胞的突变速率与人工合成的丝状支原体相当——具有所有记录的微生物中最高的突变率。这两种生物的突变情况非常相似，不过研究人员还是注意到，在最小细胞中，自然突变的偏向性会被放大。在丝状支原体中，出现遗传密码从A或T转换为G或C的可能性是G或C突变成A或T的30倍。但在最小细胞中，这种可能性会高出100倍。一个可能的解释是，最小化基因组的过程中去除了一些通常会阻止这种偏向性的基因。在第二个系列的实验中，研究人员并没有再转移出一小群细胞，而是将密集的细胞群连续传代300天，一共传了2000代。这也使得更多的竞争和自然选择可以发生，有利于所有细胞都出现有益的突变和遗传变异。
为了测量细胞的适应性，他们每隔65~130代就会计算这些细胞的最大生长率。细胞生长得越快，它们产生的下一代子细胞就越多。为了比较演化和未演化的最小细胞的适应性，研究人员让这些细胞与原始微生物进行竞争，并测量了从实验开始时和培养24小时后细胞的丰度。他们计算出，最初最小细胞已经失去了53%的相对适应性以及非必需基因。伦农说，这种最小化“让细胞生病了”。然而在实验结束时，这种细胞已经重新演化出了所有的适应性，甚至可以直接媲美原始的微生物了。
美国密歇根大学（University of Michigan）的微生物学家安东尼·韦基亚雷利（Anthony Vecchiarelli）说：“这让我大吃一惊。我们通常会认为，如果生物只有最基本的基因则会限制演化的次数……但现在却发现它们可以朝着积极的方向演化。”他没有参与这项研究。
自然选择的力量如此显而易见：即使是最简单的自主有机体，看似几乎没有突变的灵活性，也能迅速优化自身的适应性。当伦农和莫杰-赖舍根据生物体的相对适应度进行调整时，发现最小细胞的演化速度比人工合成的丝状支原体要快39%。
权衡恐惧和贪婪
韦基亚雷利说，这项研究迈出了“令人难以置信但发人深省”的第一步。目前还并不确定如果细胞继续演化会发生什么：它们会重新获得基因组最小化后失去的一些基因或复杂性吗？不过，即便是最小细胞，其本身也是一个谜，其中大约有80个对生存至关重要的基因的功能还并不清楚。
这些发现也提出了一些问题，即需要留下哪些基因，这种最小细胞才能进行自然选择和演化。自2016年以来，JCVI的研究团队在最小细胞中添加了一些非必需基因，以帮助这种细胞系拥有更接近自然细胞的生长和分裂过程。此前，最小细胞JCVI-syn3.0会生长并分裂成奇怪的形状。格拉斯和他的团队正在推进这项研究，想要了解改进后的最小细胞能否会像原始的微生物一样分裂。
这些研究者发现，在他们的实验中，自然选择青睐的大多数有益突变都出现在必需的基因上。不过也有一个关键突变发生在一个名为ftsZ的非必需基因上，该基因编码一种调节细胞分裂的蛋白质。当丝状支原体中这一基因发生突变时，微生物的体积增大了80%。奇怪的是，如果是改进后的最小细胞中有同样的突变，它的大小并不会增加。伦农说，这表明根据细胞所处的环境，基因突变会发挥不同的功能。
在一项已被《交叉科学》（iScience）接收（尚未发表）的补充研究中，加利福尼亚大学圣迭戈分校的伯恩哈德·帕尔松（Bernhard Palsson）领导的研究小组在对同种细胞突变体进行的实验中，发现了类似的结果。帕尔松说，他们在演化后的最小细胞中并没有发现基因ftsZ突变，但在其他控制细胞分裂的基因中确实发现了类似的突变，这也强调了有多种方法可以达到相同的生物学结果。
他们没有观察细胞的大小，而是检查了演化前、演化过程中以及演化后表达的基因。他们观察到了一种“恐惧和贪婪的权衡”，这种趋势也出现在自然细菌中，它们倾向于演化出有助于自身生长的基因突变，而不是产生更多DNA修复蛋白来纠正错误的基因突变。
帕尔松说，在这里你可以看到，“突变倾向于反映在需要改善功能的细胞过程中。”
齐亚说，证明最小细胞可以像拥有更接近自然基因组的细胞一样演化是很重要的，因为它验证了“这种细胞可以在多大程度上代表生命”。在很多研究人员看来，研究最小细胞的全部意义是将其作为一个关键有用的指南，来理解更复杂的自然细胞以及它们遵循的规则。
其他的一些研究也开始探索最小细胞会如何对自然压力做出反应。2021年，一个小组在一篇发表于《交叉科学》的研究中报告称，最小细胞可以像细菌一样迅速演化出对不同抗生素的耐药性。
了解哪些基因更容易发生突变，会促进有用的适应性出现，也能帮助研究人员在将来设计出随时间推移，能在体内发挥更好作用的药物。阿达马拉说，为了使构建的强大合成生命形式拥有迥然不同的能力，演化生物学家和合成生物学家必须共同努力，“因为无论你怎样设计它，它仍然属于生物范畴，而生物一直在演化。
本文来自《环球科学》11月刊《最小生命的生存考验》一文，原刊于由西蒙斯基金会发起的Quanta Magazine，原标题为“Even Synthetic Life Forms With a Tiny Genome Can Evolve”
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