PUDF2019 | 预防糖尿病：干预糖耐量异常还是干预糖尿病前期？——也谈糖尿病前期概念之争
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编者按：
在2019北大糖尿病论坛（PUDF）“糖尿病定义和诊断标准”专题上，中国医学科学院阜外医院李光伟教授就预防糖尿病到底干预的是哪类患者进行了深入阐述，并应邀就该话题为本刊撰稿，以期加深广大读者对糖尿病前期这一概念的更多认识。
李光伟 中国医学科学院阜外医院
糖尿病前期、糖耐量减低
——糖尿病高危人群命名之争
近年来，糖尿病前期的概念广受争议。回顾历史，最初关于糖尿病和IGT的定义，IGT就是糖耐量受损。因为IGT诊断需OGTT，费时，实践中在世界范围以之发现糖尿病后备军非常困难，不能普遍使用。以至于后来2009年ADA提出空腹血糖受损（IFG），仅用空腹血糖为标准诊断血糖异常，比较方便使用，企图取IGT而代之，以推动全世界的糖尿病预防。
但是，这条路越走越远，“糖耐量异常”异化演变为孤立的IFG、孤立的IGT和IFG+IGT三个范畴。这样就把IGT和糖尿病前期的概念割裂甚至对立起来，而且变数越来越大，人们对糖尿病前期的认识分歧也与日俱增。尤其是中国人群用这个指标判定有50%的成年人是糖尿病前期，致使有些国外专家几乎不能容忍它的继续存在，认为non-sense！人们甚至质疑“糖尿病前期”这个诊断“创造”了数以百万计的新患者，也为制药行业提供了诱人的机会，是个“人造的病”。
最新一期Science杂志上发表的一篇文章，对“糖尿病前期”这一学术诊断提出了疑问，说是IFG或IGT这两个名称似乎并不足以让医生和公众对“血糖轻微升高”产生足够重视并采取针对性行动。因此，2001年，ADA公共关系负责人向时任ADA首席医学官的Richard Kahn教授寻求帮助，试图解决这个问题。随后，Kahn教授召集了NIH的多位糖尿病专家进行探讨，他们想到了“糖尿病前期”这个名词，并从此开始替代IFG和IGT的使用。后来，又进入用糖化血红蛋白（HbA1c）诊断糖尿病和糖尿病前期的时代。用HbA1c诊断糖尿病似乎没有遇到什么障碍，但用于诊断糖尿病前期却带来了巨大的争议。
用HbA1c诊断糖尿病前期，即便在中国也有许多疑虑。这些年，我国一直在讨论HbA1c检测方法的标准化，但实际进展不大。没有标准化，南方和北方的测定差别可达0.5%~1.0%，会在诊断上造成很大的差别。又加用HbA1c 5.6%~6.4%为新的附加诊断，这无疑会大量增加“糖尿病前期”人群。
预防糖尿病的证据来自
“糖尿病前期”还是IGT？
目前，全世界糖尿病预防的研究绝大多数都是在IGT人群中开展的。IGT人群研究的结论不能推广到IFG人群。有人说“IFG危险较小，不值得花那么多气力，也不会得到好的效果”是有一定道理的。因为IFG人群仅仅空腹血糖高，并无胰岛素分泌高峰后移，所以不像IGT人群那样有典型的高胰岛素血症，且在低危人群中进行预防的成本/获益比会大一些。至于HbA1c为5.6%~6.4%的人群，其单纯空腹和单纯餐后高血糖的比例如何尚不清楚。不过，单是中国成年人50%都属于该范畴这一点，就会使糖尿病预防干预的资金和人力投入决策陷入困境，国家医疗资源毕竟有限。
正如2017年Banting奖得主Accili所指出，“高胰岛素需求才是糖尿病的病因”。高胰岛素需求是β细胞去分化的始动因素。对于胰岛素需求不够高的轻度空腹高血糖患者，其恶化为糖尿病的风险比IGT小，远期心血管疾病（CVD）风险也较小。而IGT人群则与之大不相同，有空腹胰岛素抵抗，也有餐后胰岛素抵抗，空腹及餐后胰岛素需求都旺盛，β细胞功能容易衰竭，更容易进展为糖尿病；血糖曲线下面积大，高糖毒性更明显，会加速糖尿病的形成。高胰岛素血症又常合并高血压，常伴有高BMI等。此类患者是糖尿病的高危人群，也是动脉硬化和CVD的高危人群。因此，他们是有效干预获益最大的人群。
说“糖尿病预防的战斗是从‘糖尿病前期’提出后打响的”有言过其实之嫌。以中国大庆糖尿病预防研究为起点的现代糖尿病预防，实际上是从1986年前开始的，比糖尿病前期概念的提出早了15年。大庆研究之后，著名的糖尿病预防研究DPP和DPS几乎都是在IGT人群中进行的，并毫无二致地取得了糖尿病预防的巨大成功。这些预防研究的实践证实，IGT是包括肝脏和肌肉胰岛素抵抗并伴有空腹及餐后高胰岛素血症的“实体”，是高胰岛素需求的“实体”，只有肝脏胰岛素抵抗、没有餐后高胰岛素需求的IFG或轻度HbA1c升高都不能与之相提并论。实践证明，凡是能使这个人群的高胰岛素需求降低的措施，无论是生活方式改变（少吃多动）还是药物如TZD、二甲双胍、阿卡波糖都有显著效果，而试图通过补充胰岛素（甘精胰岛素）或促进胰岛素分泌的药物（那格列奈）无论初衷多么善良、多么虔诚，都不可能用于糖尿病预防，因为它们或者未能显示预防糖尿病的作用、或者在实践中难以实施。
大庆研究以其30年的漫长等待终于发现人群糖尿病的预防可以延伸到有效的心血管疾病预防，在这个人群中进行预防花费小、收益大，因此是值得的。该研究强烈证明，IGT（非糖尿病前期）确实存在，并非人造之病；确实很高危，确实可以被改造为低危人群。而且，全世界有良知的糖尿病预防专家并不赞同药物治疗，尤其是优先药物治疗，而是提倡改变生活方式来预防糖尿病，并不是为药厂制造更多的卖药市场，他们的善意不应该被误解甚至曲解。至于一些公司“向FDA施压，要求对咖啡、乳制品和糖替代品等食品或补充剂的批准，因为这些食品或补充剂可以帮助预防糖尿病”，这是他们自己的事，不需要由医生背黑锅。
和某些研究者一样，本人认为：既往完成的糖尿病预防研究中入选的患者是根据OGTT试验挑选出来的，平均而言，试验中研究对象的健康状况其实比以ADA定义诊断的“糖尿病前期”人群要差（因为血糖水平更接近糖尿病的诊断值），而且样本人群也更倾向于患糖尿病的人群。因此，未来筛查糖尿病高危人群的方法确实应该有些改变，OGTT也许会受到更多的重视。
2019年4月26日，我们在Lancet Diabetes & Endocrinology上发表的大庆研究30年结果的报告中特别说明：“尽管生活方式干预在IGT人群中能降低糖尿病发生率的证据不容置疑，但这种干预在单纯IFG或HbA1c升高的非IGT人群（该人群占现今定义的‘糖尿病前期’的绝大部分）是否奏效仍不明了。但是，在世界上大多数地区特别是低收入和中等收入国家，预期糖尿病发病率急剧增加而糖尿病治疗资源有限，生活方式干预可能依然是遏制糖尿病蔓延的最实际有效的方式。”
实践也证明，我们在糖尿病高危人群的探索方面确实走了一段弯路。但是，同时证明人们的出发点是积极的、善良的，没有任何阴谋诡计。如果有人为曾经帮助推广“糖尿病前期”这一诊断术语感到懊悔，认为这是一个巨大的错误，那么他现在更应该鼓励IGT的研究。
专家简介
李光伟，教授，主任医师，现任中日友好医院国际医疗部名誉主任，内分泌首席专家，中国医学科学院阜外医院内分泌与心血管病诊治中心主任。内科及内分泌科临床医疗工作40余年，主要研究领域是糖尿病及心脑血管疾病控制和预防、胰岛素抵抗、高血压。其参与和主持的中国大庆糖尿病预防研究被称为世界糖尿病预防研究的里程碑。发表中英文论文数百篇，发表于世界顶尖学术期刊的SCI论文总引用次数达5000余次，是爱思唯尔2015和2017年中国1600名最具世界影响力的中国学者之一。曾任七、八两届中华医学会内分泌学会副主任委员，现兼任老年保健研究会主任委员，卫生部疾病预防控制专家委员会委员，《中华内分泌代谢杂志》副总编。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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