Science | 糖尿病前期之争：医学的进步，还是药企的福利？
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原文：Dubious Diagnosis
作者：Charles Piller, Science杂志调查记者
译者：唐金陵，香港中文大学流行病学教授、北京大学长江学者、循证医学中心主任
译者前言
本文是Charles Piller 2019年3月8日在Science发表的“可疑的诊断”特约报告提要的译文。Charles Piller将于2019年5月10日在北京参加“2019年北京大学糖尿病论坛，并做题为“糖尿病前期的定义——基于科学依据还是政治动机？”的演讲。Piller的文章说的是糖尿病前期，实则是窥视美国医疗行为背后普遍存在的利益博弈的一个重要窗口。
糖尿病前期简史：2001年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）首次将血糖轻度升高但又不足以诊断为2型糖尿病的状况叫做糖尿病前期（prediabetes），2003年糖尿病前期第一次出现在ADA治疗指南里，2004年ADA扩大了糖尿病前期空腹血糖的诊断范围，2007年ADA开始推荐二甲双胍用于治疗糖尿病前期，2009年多个国际糖尿病组织的专家认为糖尿病前期的诊断不够科学并拒绝采纳，2010年ADA扩大了糖尿病前期糖化血红蛋白的诊断范围，2013年ADA开始建议使用其他降糖药治疗糖尿病前期，2019年ADA建议考虑使用控制体重的药物治疗糖尿病前期。
2001～2019年期间，ADA两次降低糖尿病前期的血糖诊断切点，美国糖尿病前期病人数大约翻了两番。确切地讲，按照ADA最新的诊断标准（空腹血糖5.6～6.9、两小时血糖7.8～11.0或糖化血红蛋白5.7%～6.4%），美国目前就有约8400万糖尿病前期病人。美国2012年糖尿病前期有关的医疗费用已经攀升到44亿美元，相当于同年美国医疗卫生费用总支出的1.6%。就连ADA医学总监William Cefalu也不得不承认需要寻找更便宜的干预措施，但同时又矛盾地声称现有措施都是合算的，并认为出于医学和道德的责任我们必须对糖尿病前期进行治疗。William Cefalu曾借用温斯顿·丘吉尔第二次世界大战宣言的语气为糖尿病前期造势：“光说是没有用的，我们正在竭尽全力，我们必须保证在该做的事情上取得成功“。
医疗行为背后隐藏着惊人的利益冲突，言辞凿凿背后的理据也可能是钱在作响。糖尿病前期是一个存在巨大争议的话题。
译文正文
o 2004～2010年期间，ADA曾两次扩大糖尿病前期的诊断范围，单在美国就新增数千万潜在病人。美国CDC与ADA联手，将糖尿病前期描述为约等于糖尿病，为全世界拉响了警报。
o 但是，糖尿病前期本身的危害微乎极微，每年不足2%的人会发展为糖尿病，几乎没有额外心血管病风险。而且大量研究显示，药物、饮食和锻炼很少能影响这些人是否进展为糖尿病。
o 而制药企业正紧锣密鼓地为糖尿病前期开发着十几种药物。ADA为糖尿病前期列出了目前所有用于治疗糖尿病和控制体重的药物，美国的医生已经开始为糖尿病前期病人开处这些药物。这些药物多存在严重的副作用。
o ADA以及该学会那些建议药物治疗糖尿病前期的医学顾问们，从药厂收受过巨大的经济利益。但是，他们否认这些利益会影响他们的公正性。
糖尿病前期是继肥胖之后最常见的慢性“疾病”，美国有8400万人患病，全世界有逾10亿这样的病人。但是，这个病名却轻率地出自一个公关造势的流行用语。ADA时任科学和医学首席顾问Richard Kahn回忆说，2001年ADA公共关系总监找他帮忙解决一个伤脑筋的问题。他说，ADA需要做一个推广，说服那些满足现状的医生和公众，让他们严肃对待可能增加2型糖尿病风险的轻度升高的血糖。血糖轻度升高过去叫糖耐量受损（impaired glucose tolerance）和空腹血糖受损（impaired fasting glucose），这些名词太深奥，又没有症状，很难引起人们的重视。
很快，Richard Kahn召集了十几个糖尿病领域的思想领袖，在美国国立卫生研究院咖啡厅里，进行了一场头脑风暴式的讨论。周围是正在午餐的联邦政府工作人员，很多吃着与糖尿病有关的肥腻、高糖的食物。讨论的结果是，他们最终选择了一个很少使用、但足以惊吓病人和医生的字眼——糖尿病前期。
Richard Kahn说：“午饭后我们马上回到位于弗吉尼亞州的ADA总部，开始部署行动。我们首先在很短时间内清除了ADA所有文件中“空腹血糖受损”和“糖耐量受损”的字样，并用“糖尿病前期”替代了它们。糖尿病前期这个词很快就在圣经般的ADA糖尿病指南里像神一样被供奉起来。由美国CDC（疾病控制和预防中心）糖尿病预防总监、2005-2009年ADA理事会成员Ann Albright领衔，ADA和CDC正式对糖尿病前期宣战。他们把糖尿病前期描述为糖尿病的前奏，而后者可以导致吓人的截肢、失明和心脏病。
在医学领域，预防一般是个十分纯粹的好事。但是，在糖尿病前期的问题上，其他专家则认为，医学和流行病学证据并不充分支持这个不断升级的严正的糖尿病前期的公众警告。2009年，Richard Kahn离开了ADA，现在在北卡罗来纳大学工作。Richard Kahn说：“当时这些专家没人想过血糖多低应该算糖尿病前期。”其实，世界卫生组织和其他医学权威机构在2009年已经拒绝了把糖尿病前期作为一个疾病诊断，理由是多数糖尿病前期并不会发展成糖尿病，而且目前也没有什么有效的治疗可以使用。英国UCL大学荣休教授、著名糖尿病专家John Yudkin则认为，美国ADA和CDC糖尿病前期的警告不过是在制造公众恐慌而已。
然而，ADA曾两次扩大糖尿病前期的诊断范围，把更多的人纳入诊断。ADA现任科学和医学首席顾问William Cefalu则声称：“公众需要知道美国现在三个人里就有一个血糖异常的人。尤其在有些人群里，很多人会发展成糖尿病。”
美国CDC紧跟ADA的步伐。CDC糖尿病预防总监Ann Albright曾在Science杂志的一个声明中解释到：“我们紧跟ADA，是因为他们是美国糖尿病标准和指南的制定者。”（但是，Ann Albright拒绝接受有关采访，而且CDC不允许Ann Albright的流行病学主管对此作任何评论。）Ann Albright和CDC过去曾多次宣称，如果不及时治疗，5年内15%～30%的糖尿病前期会发展为糖尿病，并声称这是医院、专业团体和各级卫生局公认的数据。然而，在回应Science杂志质疑时，Ann Albright却说：“我们现在已不再使用这些数据了。”背后的真实情况则是：CDC自己的数据显示，5年内从糖尿病前期进展为糖尿病的比例不足10%。其它研究显示，实际进展率可能更低。
发现并治疗糖尿病前期是有代价的。当人们知道自己是糖尿病前期，很多人需面对不小的心理压力和经济负担，并会想办法进行治疗。而且，有批评者指出ADA、CDC和其它研究组过去在糖尿病研究、教育和健康促进方面花费了几十亿美元，主要集中在控制体重和体育锻炼，但成果却乏善可陈。Richard Kahn尖锐地说道：在预防上耗费了公众如此巨大的资源，“和用火烧了这些钱有什么两样，是一个可怕的浪费。”
因此，这就不难理解为什么ADA一再建议使用药物这样更激烈的手段为糖尿病前期患者降糖了。为此，ADA也开始面临公众对其利益冲突的强烈指控。Science杂志发现，ADA以及它宣扬药物治疗糖尿病前期的专家们从制造降糖药的厂商收受了大量经济利益。但是，直到目前为止，美国从未批准过任何治疗糖尿病前期的药物，这意味着美国并没允许把糖尿病药物用于糖尿病前期。另外，药厂正在测试十几种针对糖尿病前期的药物，希望打开数亿人的糖尿病前期的市场。
看到汹涌而来的巨大耗费和民众恐慌的浪潮，Richard Kahn说，很后悔当年自己在ADA就职时对糖尿病前期的支持和推广，认为那是个巨大的错误。
……
很多年来，伦理学家一直在批评ADA经济上对药厂的依赖。近些年，ADA从相关药厂和其他有关厂商每年收受1800到2700万美元的资助。美国医师协会（American College of Physicians, ACP）最近审查了多家机构颁发的糖尿病和糖尿病前期的治疗指南，并调查了他们与药厂的利益关系，发现ADA的利益冲突最为显著。
德克萨斯大学健康科学中心内分泌专家Ralph DeFronzo是美国糖尿病领域最有影响的研究者之一，参与了美国临床内分泌学会家学会（AACE）和美国内分泌学学会（ACE）联合制定的糖尿病指南，而且他在国际重要医学杂志上（如柳叶刀）发表的建议广泛治疗糖尿病前期的文章受到了极大关注。Science发现，Ralph DeFronzo从药厂收受了高达500万美元的经济资助，其中包括130万美元的顾问费和差旅费。药厂一半以上的资助与他“鼓吹”的可以有效治疗糖尿病前期的药物有关，其中包括吡格列酮（pioglitazone）, 艾塞那肽（ exenatide）和利拉鲁肽（Liraglutide）。但是，Ralph DeFronzo拒绝评论这些收入是否影响了他的公正性。
2018年ADA糖尿病前期管理指南也建议医生给糖尿病前期开处以上三种药物，制定该标准的14名专家中，有7名从药厂收受了4.1万到680万美元不等的资助，相当于这个14人的指南专家组平均每人收受了27.6万美元。
美国Emory大学的内分泌专家Guillermo Umpierrez既参与了ADA指南的制定，也参与了AACE-ACE指南的制定，从药厂收受了高达680万美元的资助，其中530万美元来自制造ADA指南推荐的治疗糖尿病前期的药物的厂商，用于这些药物的研究和咨询工作。Guillermo Umpierrez否认这些资助会影响他的公正性。
很多专家和学者对美国ADA糖尿病前期的定义持怀疑态度。他们指出，世界考科蓝协作组织一项总结了103个研究、25万人的Meta分析显示，糖尿病前期的变化是双向的，既可以进展到糖尿病，也可以返回正常。绝大部分糖尿病前期病人不会进展成糖尿病，进展到糖尿病的多是那些血糖本来就很接近糖尿病的人群，而且59%的糖尿病前期病人的血糖会在无任何治疗情况下恢复到正常水平。更重要的是，糖尿病前期不但进展缓慢，而且不会增加CVD和其他严重发症的风险，更没有有效的治疗方法。因此，该Meta分析的作者认为：对糖尿病前期的治疗，医生应谨慎，因为我们并不确定治疗是否好处大于坏处。
斯坦福大学著名循证医学专家John Ioannidis教授说，糖尿病前期是像ADA这样的医学指南，为了本专业和药厂的利益，如何让社会资源消耗不断升级的经典实例。John Ioannidis说：“这里有两个秘诀。一是扩大疾病的定义，把更多的人诊断为需要治疗的病人。二是让有具有利益冲突的指南制定者直接推荐他们的药物。”John Ioannidis说，这十分令人担忧。
ADA通过扩大糖尿病前期的定义大大增加了糖尿病前期的人数，得利者是医生，是测量血糖的商家、药厂、有关设备和软件商、诊所和医院。但是，美国Mayo Clinic的Victor Montori医生说：“失败者则是那些从健康人变成病人的人，他们现在成了病人，就必须不断地去体检、测量血糖和进行治疗。”Victor Montori还说：“我不认为为了预防糖尿病应该把每一个健康人都弄成病人。”
译者补遗
美国糖尿病协会（ADA）是成立于1939年的一个自发性民间学术组织，旨在利用民间和政府资源，促进有关糖尿病的研究、教育和医疗实践，目前有1万5千名糖尿病专业会员。主办Diabetes Care杂志，制定和颁布ADA糖尿病诊疗标准。2017年ADA的总收入为1亿5千万美元，主要来自于药厂和其他相关厂商。
美国医师学会（ACP）成立于1915年，是拥有15万内科医生会员的全国性学会，旨在不断提高医疗服务的质量和效率，并关注医疗行为的经济、政治和社会现象。主办Annals of Internal Medicine杂志。Piller在文章中提到，美国医师协会曾审查过美国多个学会的糖尿病指南，发现美国糖尿病学会的利益冲突最为突出。
译者评论
本文是国际知名学术期刊Science杂志的一篇特约报道，作者列举了大量证据，这些证据来自ADA前科学和医学首席顾问Richard Kahn医生和很多世界知名糖尿病专家和循证医学专家。文章的论据是详实的，论证是严谨的，提出的问题发人深省。
糖尿病前期的出现并非偶然。疾病不是一个黑白分明的事实，而是一个在生物学异常基础上的人为规定。疾病定义里这个人为成分就是利益冲突产生的缝隙，在早期、轻型疾病（如糖尿病前期）上尤为突出。把一个生物学上无症状的异常认定为疾病，这个异常必须能够增加未来重大并发症的风险，而且纠正这个异常的措施必须可以降低这个危险，且好处大于害处。基于早发现早治疗这个不言自明的信念和医学的良好愿望，过去几十年我们构建或发现了很多这样无症状的疾病，常见的如早期无症状的糖尿病、高血脂、高血压、骨质疏松，甚至包括很多癌症。例如，血压轻度升高本身并不是问题，但是会增加未来心血管病的风险，而且降压药的确可以降低心血管病的风险，因此已被广泛认定为一种疾病。
然而，把有些生物学异常认定为疾病似乎并不合理。循证医学认为，对风险的认定以及对疗效的评估，都需要基于高质量的临床研究，而不是想当然的信念。例如，研究证据显示，绝大部分早期甲状腺癌和前列腺癌余生都不会引起症状，更不会致死，因此诊断它们是没有意义的，治疗更是不必要的，而且治疗存在明显的副作用。早发现、早治疗对甲状腺癌和前列腺癌似乎并不适用，把它们当做常规疾病对待有待商榷。然而，有些指南则忽视、偏信或扭曲了证据，误导了医生和病人；更常见的是，在证据缺乏的情况下，我们往往过于激进，仓促上阵，因而造成临床上很多无效措施的流行，而后却又很难研究和中止它们，比如乳腺癌根治术和补钙预防骨折。即使有些临床状态存在危险且治疗有效，多大的危险需要干预，多大的疗效可以接受，仍然可以是个争论不休的问题。
在未来风险和治疗效果的问题上，糖尿病前期的情况如何呢？Piller的文章跟随了ADA糖尿病前期指南的误导，把注意力放到了糖尿病前期未来发生糖尿病的可能性上，忽视了更重要的问题。能否进展为糖尿病固然重要，但更重要的问题是：即使进展为糖尿病又怎样？糖尿病也不是一个现时的疾患，因为还远不是它可能引起的微血管病（如糖网）和大血管病（如冠心病），只是会增加这些并发症的风险。那么，糖尿病前期未来发生这些并发症的风险有多大？药物治疗又能把这些风险降低多少？是否通过饮食和生活方式干预就能够有效阻止糖尿病前期的进展？这些才是关键问题。
遗憾的是，在这些关键问题上，关于糖尿病前期的数据很少，更多的是关于糖尿病的证据。大量人群研究发现，糖尿病的确可以明显增加大、小血管并发症的风险。但是临床试验也证明，现有的降糖药多不能降低（甚至会增加）糖尿病视网膜病变的风险[1,2]，预防其他微血管病的效果表现也不一致[2-5]。在CVD风险极高的糖尿病病人中，有些降糖药能降低大血管病的风险[2,3]，有些则不能[4,5]，有些甚至可能增加全死因死亡的风险[5]。然而，在一般糖尿病和糖尿病前期病人中，我们一项对31个临床试验含32 295病人的Meta分析显示，降糖药能否降低CVD风险还存在很大的不确定性[6]。治疗早期、轻型糖尿病的效果尚且存疑，治疗糖尿病前期的效果可能更小、更不确定。这些证据也提示，我们甚至不能忽视主要以微血管病风险制定的2型糖尿病的诊断标准以及用血糖和微血管病风险评估降糖药疗效的策略中可能存在的问题。
有关疾病定义的争论的确存在，但激烈的争议多发生在那些风险不大且治疗效果也不大的临床状况，如糖尿病前期、高血压前期、无症状冠脉狭窄、无症状颈动脉粥样硬化斑块，甚至无症状的中风、无症状的肺栓塞、癌症前期病变、有些早期癌症，等等。人群中患有这些所谓疾病的人数远远大于有症状的病人数，因此它们就成了医疗活动中各利益方全力以赴争取的重点。糖尿病前期正是一个典型实例。把一个生物学上异常的状态“构建”成疾病，是临床上合法干预的必经之路，因此如何定义疾病就是各利益群体的必争之地。在任何社会活动中，利益群体的博弈都是正常、不可避免的，医疗活动也不例外。重要的是，在医疗活动的利益博弈中，病人的利益不能在博弈中被弱化，更不能缺席。
说到这里，让我想起美国Mukherjee医生《癌症传》里的一段话：“令人震惊不安的事实是，在美国几乎每种新药都会被当做潜在致癌物经受严格审查，即使该物质与癌症只有微小的联系，也会造成公众的歇斯底里，令媒体焦虑不安。但是，人类所知道的最常见、最强烈的致癌物之一香烟，却能随意地在各角落的商店里用几美元买到，实在是不可思议。”由此看来，我们整个社会是否对制药企业太苛刻了？而又对烟草业太宽容了？同时，烟草的悖论似乎也告诉我们：如果我们对烟草的危害可以漠然置之，那么也就大不必对糖尿病前期太认真了。这是否对医药事业的进一步“削弱”呢？
原文出处
Dubious Diagnosis：A war on "prediabetes"has created millions of new patients and a tempting opportunity for pharma. But how real is the condition? Science 2019; 363(6431): 1026-1031.
参考文献
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（来源：临床研究与循证医学）