从发现他汀类新药的故事体会什么是“精准医疗”
冠状动脉粥样硬化导致心脏病发作，在发达国家死亡率中超过三分之一。今天美国人中有1600万冠心病人(CHD)，每年大约有120万人加入到心脏病群体中来。在过去一百年中，从基础研究、基因学、流行病学和治疗学都证明胆固醇中低密度脂蛋白与CHD有绝对因果关系。基于这个精准依据，科学家们研发出了有效降低血中LDL水平从而减少CHD后果的一系列药物：他汀类药物。2008年拉斯克·德贝基临床医学奖授予了发明他汀类药物，并用于临床治疗的科学家远藤彰博士。
执着的兴趣，简单的假设
远藤的童年是在日本北部长大，他对蘑菇和霉菌非常感兴趣。青年时，他阅读了弗莱明传记和在真菌中发现盘尼西林的故事。1957年，他获得生化博士学位后加盟东京三共公司。他的课题是鉴定并阐明真菌酶在果汁与酒酿造中的作用。由于他的努力，他获得了资助并开始自己的药物研究工作。1971年，他和同事黑田正夫开始了一项关于抑制胆固醇合成的研究，推测降低体内胆固醇合成可能会降低血中胆固醇含量，从而下降CHD(简单明了假设推理!)。
看似笨拙方法, 孕育着深不可测的思考
他的方法是通过寻找真菌中自然分泌物，当加入无细胞系统中时胆固醇的合成在醋酸酯放射标记下观察到下降。他对真菌的选择性作为一种小分子抑制物资源完全是一种深不可预测性思考。那时候，尚未有数据表明真菌可以合成并分泌这样一种抑制物(精准的研究方法!)。
科学发现, 放在哪里都是成果!
在不懈地搜索了六千多株真菌种系，终于在两年阴性结果之后，他们发现了青霉橘霉素菌种可以产生这种抑制物。在接下来几年中，提纯、解密并识别其化学结构(HMG)辅酶A还原酶。1976年，远藤和他的同事发表了两篇论文报告了首个他汀类药物的发现和鉴定，现已命名为美伐他汀或康帕丁。在试管中，康帕丁将HMG-CoA还原酶抑制到纳摩尔级别，同时它的药效可以抑制培养细胞中胆固醇的合成。有意思的是，远藤最经典的论文并没有发表在如今称之为高水平杂志上，第一篇在《抗体》，第二篇在 FEBS Letters(Who Cares!)。接下来，远藤在动物实验中发现狗和猴子的美伐他汀都使血中胆固醇下降。于是他与山本彰合作，山本是大阪国立心血管中心的内科医生。山本给一些基因型为高胆固醇血症的患者口服康帕丁，未出现无不良反应。与此同时，却看到了一个振奋人心的结果，康帕丁有效地降低了血浆中胆固醇水平，此开创性结果发表于1980年(基因组学的预测评估意义重大!)。
转化研究的魅力
在早期，许多公司听说了远藤的结果后，虽然怀疑这种抑制体内胆固醇合成的安全性，但还是投身于寻找他汀类药物的热潮中，并疯狂地寻找新的HMG-CoA还原酶抑制剂。最终这场竞赛由默克夏普和Dohme研究实验室胜出。由阿尔伯特·埃尔弗莱德领导的默克公司鉴定了一种由土曲霉分泌的物质，其中一个甲基基团与康帕丁不同。默克公司研发的这个物质—洛弗斯塔特因(产品名为Mevacor),1987年成为首批他汀类药物为患者临床应用。今天，已经有超过六种他汀类药物(都是自然产生并合成的)已发展并商业化了。最有名的就是阿伐他汀(立普妥)和辛伐他汀(斯伐他汀)。
目前，他汀类药物已经接受过十四项临床试验验证，包括一个空前大的样本-90056参与者，连续跟踪平均五年。每个结果都是惊人的一致：他汀类药物治疗的患者血浆LDL水平下降25%-35%，心脏病发生率下降20%-30%。如果治疗时间为十至十五年，那么这个下降率会更加让人叹为观止，如果从四十岁，甚至三十岁开始治疗，损伤会更少且更小。
精准就是精准, 说出来不算数!
十四项临床试验中值得注意的是没有观察到因减少胆固醇而出现其他伤害性影响，如：增加肿瘤发病率和非血心管疾病死亡率。他汀类药物的安全性源自对机体胆固醇精准的平衡机理(精准医学源于精准的机理研究!)。当一枚药物服用后，吸收后首先到肝脏，在那里与HMG CoA还原酶相结合并抑制，从而降低胆固醇生成。这一下降触发了增加肝细胞表面LDL受体数目的反馈作用。LDL受体增加选择性占据更多LDL(不是HDL)，从而消除血中LDL，并将其运输到溶酶体降解，释放出来的胆固醇则被肝细胞用于新陈代谢。这一网络将肝中胆固醇数量维持在一个正常水平，而血中LDL含量则保持很低。如果所有药物都能像这样完美地发挥作用，那么，药物合成工业将在天堂中永垂不朽了。
在全世界范围内使用他汀类药物估计有三千万患者，其中30%是享有美国医保的患者。数以百万计生命的延续通过他汀类药物在维持着，他们美好的未来完全归功于远藤彰的巨大贡献。没有他在40年前从六千多种真菌反复抽提探索，他汀类可能还未被发现。
科学研究就是理解自然进化的“精准产物”
远藤这种筛选药物方法虽然获得成功，但制药公司却不愿意采用这种自然物质筛选，大多支持筛选合成化学库。任何人造库，无论有多大，都不可能产生像当年远藤选择第一种他汀类那样巨大效益。美伐他汀的复杂结构，包含七个不对称碳原子是在几百亿年的进化中，通过模拟它的自然替代物(HMG-CoA)来靶向结合 HMG-CoA还原酶的催化位点。用英国化学家莱斯里·奥格尔的第二定律来解释就是：“生物进化比生化学家要高明得多。”
本文摘录《转化医学的艺术》
J Goldstein 撰写的拉斯克医学奖及获奖感言。由时占祥,曾凡一编译。上海科学技术出版社。
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