曹雪涛院士Nature Immunology刊发文章：揭示蛋白质翻译后修饰与免疫调控关系
我国著名的免疫学家曹雪涛院士和浙江大学免疫学研究所副所长王青青教授是这篇论文的共同通讯作者。曹雪涛现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委。王青青教授师从曹雪涛院士，近年来共发表学术论文80余篇。
DNA甲基化是目前最重要、也是研究得最清楚的表观遗传修饰形式之一，是由DNA甲基转移酶（DNMT）催化完成。在哺乳动物中，现已鉴定出3种具有甲基转移酶活性的酶类，分别为维持甲基化作用的DNMT1与负责从头甲基化作用的DNMT3a、DNMT3b。
哺乳动物DNMT3a蛋白由912个氨基酸组成，参与其翻译合成的mRNA长度约为4.3 kb。DNMT3a蛋白的结构主要由起调节作用的N端与起催化作用的C端组成。其中，其N端的脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸(PWWP)区域可与染色质相互作用，因而DNMT3a蛋白的调节区域可结合多种转录抑制物，如辅抑制物RP58，致癌因子PML-RAR或异染色质蛋白(HP)1B。DNMT3a蛋白亦可与DNMT1相互作用，活化组蛋白去乙酰化酶(HDAC)1，从而使组蛋白脱乙酰化及基因转录抑制。NMT3a基因突变可导致细胞基因组DNA异常甲基化，包括基因组DNA总体甲基化水平减低及部分基因启动子区CpG岛甲基化水平增高状态。因此，DNMT3a成为了近年表观遗传学机制研究的重要分子。
2014年，来自Margaret公主癌症中心的癌症研究人员，发现前白血病干细胞（pre-leukemic stem cell）有可能是引发急性髓性白血病（AML）的第一步，并且是逃避治疗、触发AML患者疾病复发的罪魁祸首。在大约25%的AML患者中DNMT3a基因突变导致了前白血病干细胞形成。
2014年，来自复旦大学、中国科学院等机构的研究人员揭示出了，从头甲基化转移酶DNMT3A自抑制以及组蛋白H3诱导DNMT3a激活的机制。研究结果发表在11月10日的Nature杂志上。揭示出了DNA甲基化的另一个调控层面，确定了DNMT3a主要是当存在未甲基化的H3K4时在适当的靶位点被激活，并强有力地证实了在整个哺乳动物基因组中H3K4me3与DNA甲基化之间的负相关性。
2015年，上海交通大学医学院瑞金医院的陈赛娟院士在其发表的综述文章中指出，尽管DNMT3a突变有可能只是将造血干细胞转变为了pre-LSCs，而未造成完全成熟的白血病，这一驱动突变似乎从AML发病到复发持续地发挥功能。因此，在AML中鉴别并靶向DNMT3A突变一类的白血病前期突变，是治疗AML及减少复发风险的一种有前景的策略。
在这篇新文章中，曹雪涛院士、王青青教授及合著作者们指出近来研究发现DNMT3a在终末分化的巨噬细胞中高水平表达，但却仍不清楚它在天然免疫中所起的作用。在这里研究人员证实DNMT3a缺陷可选择性损害模式识别受体(PRRs)触发的I型干扰素生成，但却不会影响促炎细胞因子TNF和IL-6。DNMT3a缺陷小鼠显示对病毒攻击的敏感性增强。DNMT3a没有直接调控I型干扰素的编码基因转录；借助杭州景杰生物质谱平台分析发现，DNMT3a通过一种表观遗传机制维持组蛋白脱乙酰酶HDAC9的高水平表达来提高了I型干扰素生成。转而，HDAC9直接维持了关键PRR信号分子TBK1的脱乙酰化状态，提高了它的酶活性。
新研究揭示出了表观遗传修饰与翻译后修饰之间的串扰调控PRR信号，激活抗病毒天然免疫反应的新机制。