JPR: 一张丙二酰化草图意外的揭示了能量代谢的奥秘

由中科院上海药物研究所“青年千人计划”谭敏佳教授与景杰生物的蛋白质修饰领域新合作研究成果在2016年《Journal of Proteome Research》上发表，发现了丙二酰化在能量代谢过程中的重要作用。

蛋白质赖氨酸丙二酰化作为表观遗传学新修饰，在从细菌到哺乳动物的各物种中都是进化保守的。虽然赖氨酸丙二酰化修饰在哺乳动物中与能量代谢密切相关，但其在原核生物钟的底物与生物角色仍知之甚少。

在本研究中我们通过定性及定量蛋白质组学对原养型及脂肪酸合酶抑制营养缺陷型大肠杆菌菌株进行分析

（1） 在大肠杆菌中共鉴定到594个蛋白中1754个丙二酰化位点，该数据为目前首次公布的最大的丙二酰化原核生物数据集。

（2） 生物信息学分析显示，赖氨酸丙二酰化在蛋白质翻译，能量代谢途径和脂肪酸生物合成过程中显著上调，此现象暗示蛋白质丙二酰化在细菌生理过程中的潜在角色。

（3） 而通过蛋白质结构分析和诱变实验显示丙二酰化会影响柠檬酸合成酶（TCA循环关键酶）的活性。

（4） 进一步的比较分析赖氨酸丙二酰化，琥珀酰化，乙酰化数据显示，这些修饰可能参与类似的代谢途径（例如核糖体、糖酵解、TCA循环机其他细胞过程中），但也可能在例如脂肪酸合成过程中扮演不同的角色。

（5） 此外，研究人员通过观察发现不同的动态模型中赖氨酸乙酰化、琥珀酰化及丙二酰化响应不同的碳源，例如葡萄糖、丙酮酸等。

参考文献：

Global Profiling of Protein Lysine Malonylation in Escherichia coli Reveals Its Role in Energy Metabolism. J Proteome Res. 2016 May 23. 

近年来丙二酰化的研究进展

1. The first identification of lysine malonylation substrates and its regulatory enzyme. Mol Cell Proteomics. 10(12). 

本研究发现了SIRT5在体内及体外都有显著的去琥珀酰化和去丙二酰化作用，可以作为去琥珀酰化和去丙二酰化的调控酶，打破了之前对于SIRT5仅仅作为乙酰化调控酶的认知。

. Mol Cell. 59(2):321-32.

这项研究采用非标(Label free)定量蛋白质修饰组分析技术对SIRT5敲除的小鼠模型进行分析，为大家揭示了SIRT5作为赖氨酸丙二酰化的全局性调控因子，并通过糖酵解途径来调节能量循环。

3.  Metabolic Regulation by Lysine Malonylation, Succinylation, and Glutarylation. Mol Cell Proteomics. 14(9):2308-15. 

本研究有助于找到先天性代谢疾病的新型治疗手段，而且让研究人员产生了新的设想，acyl-CoA水平提高可是否以促进赖氨酸酰化作用从而调节底物蛋白的功能甚至治疗疾病？

4.  Lysine malonylation is elevated in type 2 diabetic mouse models and enriched in metabolic associated proteins. Mol Cell Proteomics. 14(1):227-36.

本研究第一次将蛋白质的丙二酰化修饰与2型糖尿病联系起来，并提示2型糖尿病的糖脂代谢紊乱可能与关键酶发生翻译后修饰、导致功能失调有关。