敢不敢一起探索未知？——琥珀酰化篇

赖氨酸作为一种最容易被修饰的氨基酸基团，常常在功能调节方面发挥重要作用。早在2010年发表的《Nature Chemical Biology》，芝加哥大学团队首次发现了赖氨酸琥珀酰化（lysine succinylation）这种新型蛋白质翻译后修饰。随后，研究人员用western blotting、体内同位素标记等方法证明鉴定出的琥珀酰-赖氨酸肽段是来自于体内蛋白。这种修饰对不同生理环境能够做出应答，在进化上是保守的。

相比于甲基化和乙酰化，赖氨酸琥珀酰化修饰能够引发更多蛋白质特性的改变。这是由于发生琥珀酰化的赖氨酸基团被赋予2个负电荷，价态从+1变成-1，高于乙酰化（+1到0）和单甲基化（无变化）造成的电荷改变；而且琥珀酰化带来了一个结构更大的基团，对于蛋白质结构和功能能改变更大。同时Succinyl-CoA是酶调控的琥珀酰化反应的辅助因子。Succinyl-CoA作为一种重要的代谢反应中间产物，出现在TCA循环、卟啉合成、一些支链氨基酸的分解等反应过程中，其稳定状态对维持正常的细胞生理活动至关重要。发生在Succinyl-CoA代谢中的基因突变很有可能导致疾病的发生。

参考文献：

Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification. Nat Chem Biol. 7(1): 58-63.

伴随着发现琥珀酰化新型修饰的“重磅头条”新闻，迅速引起圈内人事的广泛关注，在当时研究人员就做出了预测，这种修饰具有重要的细胞功能，未来的发展不容小觑。如今当琥珀酰化的神秘面纱被逐层揭开，其重要意义也展现在了大众的面前。下面我们总结出3篇做简要介绍，这些文章仅以方向新颖、值得一读、很有借鉴意义等为选择标准。希望分享给大家，能让大家略有收获。

1SIRT5-mediated lysine desuccinylation impacts diverse metabolic pathways. SIRT5调控琥珀酰化底物蛋白机制研究获新突破。

【Molecular Cell】 IF=14.018. PMID: 23806337

摘要：蛋白翻译后修饰对蛋白质的结构和功能起着关键作用，是细胞精细调节生理活动的关键之一。因而，蛋白翻译后修饰通路研究是目前新药研发的重要热点之一。本研究首次系统性揭示了受赖氨酸去乙酰化酶(HDACs)Sirt5调控的琥珀酰化底物蛋白，发现了琥珀酰化修饰对能量代谢中的关键酶的调控作用，进一步明确了Sirt5的去琥珀酰化作用的生物学意义，并为Sirt5的生物学和新药研究提供了重要资源。

1） 本研究首次在哺乳动物细胞中对去乙酰化调控酶Sirt5调控的琥珀酰底物进行了系统的蛋白质组学研究，在779个蛋白上鉴定出2500多个琥珀酰位点。

2） 通过综合运用生物质谱、生物化学和生物信息学方法，证明琥珀酰化广泛存在于线粒体能量代谢调控酶中，参与调控包括三羧酸循环，氨基酸代谢以及脂肪酸代谢在内的多个代谢信号通路。

3） 同时也发现琥珀酰化存在于细胞浆和细胞核蛋白中，并揭示了琥珀酰化能抑制丙酮酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶复合物活性。

4） 研究揭示了蛋白琥珀酰修饰具有广泛调节细胞代谢的作用，同时也提示此修饰可能影响其它重要细胞生物学功能。

2SIRT5 regulates the mitochondrial lysine succinylome and metabolic networks. SIRT5广泛调控代谢相关蛋白。 

【】 IF=17.565, PMID: 24315375

摘要：Sirtuin是一种从细菌到人类高度保守的去乙酰化酶类，人类Sirtuin家族中公认的成员有7个：SIRT1~SIRT7。哺乳动物Sirtuin可与p53、FOXO/PGC-1α、NF-κB、Ku70等蛋白相互作用调控着细胞应激反应、代谢、衰老和凋亡等过程。Sirtuin在临床医学与基础研究中具有重要意义。研究人员通过高通量定量蛋白质组学方法，对缺失SIRT5基因小鼠和对照动物之间进行比较。

1） 发现SIRT5选择性地除去了140多个不同蛋白质上特异位点的琥珀酰修饰，与包括脂肪酸氧化、氧化磷酸化和酮体生成在内的一些基本代谢信号通路相关联。

2） 在线粒体内，许多的蛋白质和信号通路都存在广泛的琥珀酰基化，SIRT5似乎是线粒体中唯一负责调控这一结构修饰的酶。赖氨酸琥珀酰基化可以对酶活性造成巨大的影响。

3） 当蛋白质超琥珀酰基化时，我们看到一些代谢信号通路遭到破坏，包括肝脏中脂肪酸累积以及酮体生成减少。

3Succinylome analysisreveals the involvement of lysine succinylation in metabolism in pathogenic mycobacteriumtuberculosis. 通过蛋白质组学技术发现首张结核杆菌琥珀酰化图谱。 

【Mol Cell Proteomics】 IF=6.564. PMID: 25605462

摘要：结核杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）作为肺结核的病原菌，是目前最普遍的人类病原细菌之一。新陈代谢网络既是结核杆菌致病性的核心调节因子，又是其典型的特点。越来越多的证据表明，在人体细胞和细菌之中，赖氨酸琥珀酰化修饰都能够显著调节碳代谢中的酶，但是，这种新型修饰在结核杆菌中的作用仍然未知。在这项研究中，研究人员应用高精度质谱技术，结合高效的琥珀酰化多肽富集手段，对致命Mtb菌株H37Rv进行了蛋白质琥珀酰化修饰谱分析。

1） 共鉴定到626个蛋白中的1545个琥珀酰化修饰位点；

2） 进一步生物信息分析挖掘显示这些鉴定到的琥珀酰化蛋白涉及于多种生物过程中，大部分琥珀酰化位点存在于重要的代谢途径中的蛋白上。

3） 体外定点突变实验表明，琥珀酰化修饰会负向调节乙酰辅酶A(acetyl-CoA)合成酶的活性。分子动力学模拟实验则证明了琥珀酰化影响乙酰辅酶A的构象稳定性，而这种构象稳定性对其酶活性至关重要。

4） 进一步的功能研究显示，一种Mtb中的去乙酰化酶CobB，在体外实验中发挥了去琥珀酰化酶的功能。因此，Mtb的琥珀酰化修饰和乙酰化修饰的crosstalk与乙酰辅酶A合成相关。

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