Cell Reports：表观遗传因素促进乳腺癌发展研究

最近，美国西奈山伊坎医院的科学家们发现，一个叫做CBX8的蛋白可通过一种前所未知的机制，促进最致命形式的乳腺癌的肿瘤生长。该研究结果发表在今天的《Cell Reports》杂志上，强调癌症研究人员需要更加注意“表观遗传学”因素，即控制细胞中的基因表达、而不会改变这些细胞基本DNA序列的化学和生物过程。

在美国，大约8名女性中就有1名被诊断出患有乳腺癌。其中一部分人受到一种形式乳腺癌的折磨，这种乳腺癌对任何传统的或有针对性的治疗都没有反应。多年来，越来越多的证据表明，表观遗传因素在致癌细胞信号通路中发挥作用，并可能解释为什么有些癌症是如此耐受治疗。但是在某种程度上，我们对背后的机制了解甚少，因为集中在肿瘤表观遗传学的研究仍然相对较少。

西奈山伊坎医学院肿瘤科学和皮肤病学副教授Emily Bernstein说：“考虑传统遗传学之外的因素，是至关重要的，因为我们知道，表观遗传因素（在本研究中是指CBX8蛋白），是肿瘤发生和乳腺癌细胞的恶性表型所必需的。我们也知道，CBX8在原发性乳腺癌中是过度表达的，在患者中CBX8的高表达与预后不佳有关。”

CBX8在乳腺癌细胞中保持一种干细胞样的基因表达模式，特别是，一个叫Notch信号的重要通路。这个细胞通路对乳腺发育和肿瘤发生都很重要，当CBX8调节异常时，结果是不受控制的细胞生长。本文第一作者、伊坎西奈山医学院研究生Chi-Yeh (Jay) Chung指出：“看来，CBX8在乳腺癌细胞中是被劫持的。我们的基因组分析发现，在小鼠和人类乳腺癌细胞系中，CBX8都促进了Notch信号通路。”

在乳腺癌中，Notch信号的“上调”已被证明与高级别的肿瘤和病人预后差有关。基于之前的研究，Notch的上调也赋予了肿瘤耐药性，尤其是在“三阴”性乳腺癌亚型中，这种肿瘤不表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)或HER2。

据Bernstein博士称，决定关注CBX8的想法，源自一种非传统的研究策略。该研究小组不是选择一个特定的分子靶标或途径，因为这在其他类型的癌症中已经有良好的记录，他们决定让遗传筛查指导他们的决策决定。他们筛选了60个表观遗传学靶标之后，选定了CBX8。

Bernstein博士说：“这项研究的新颖之处在于，我们是以一种公正的方式进行研究。我们没有选择CBX8。它在筛选过程中来到我们面前，因为它在肿瘤发生中发挥一个主导作用。”

西奈山医院在癌症表观遗传学的工作，是对一个挥之不去的公众认知——“基因即命运”的重要抗衡。触发或抑制不涉及核酸的细胞过程的化学因素，尽管已经进行了多年的科学调查，但是在确定癌症时DNA仍是主宰。Bernstein博士说：“医生着眼于病人的遗传学及其受体状态——HER2、雌激素和黄体酮，在某些情况下，他们考虑肿瘤的基因表达谱。但我们知道，这些并不是在起作用的唯一因素。医生专注于受体状态，因为我们今天的治疗主要是靶定那些途径。”

Bernstein博士说：“现在，我们添加了一层新的分析，随着时间的推移，我相信，病人的表观遗传状态将是一个重要的考虑因素。将CBX8作为一个靶标，好处在于它独立于乳腺癌亚型。你可能对HER2或雌激素受体持消极和乐观态度。无论哪种方式，如果你有高水平的CBX8，就有临床意义。它指出了更多的方法靶定表观基因组，而不是受体状态或一个特定的基因表达谱。”

虽然用药物靶定表观遗传因素，仍然是一个相对较新的治疗策略，但是这种疗法许多也开始进入临床试验。Bernstein博士说：“现在，在研发化合物来抑制CBX蛋白的时候，我们的研究特别关注这个CBX8蛋白，作为治疗乳腺癌的靶标。”

在过去的十年里，很多研究都在寻找与最常见人类肿瘤更大倾向有关的基因多态性。这些全基因组关联分析（GWAS）发现了一个共同的问题：多次所观察到的微小遗传变化，似乎不能解释基因间/基因内SNP和各种表型之间的关系。

此后，关于癌症表观遗传学的研究层出不穷。去年7月份，中科院的研究团队通过深入研究，揭示了MTDH对乳腺癌干细胞的的表观遗传学调控。这一成果发表在十大肿瘤期刊之一Cancer Research杂志上。

MicroRNA（miRNA）异常表达是癌症的一个重要标志，但人们对其中的分子机制还知之甚少。中科院上海生化细胞所的研究团队今年4月份在Oncogene杂志发表文章，揭示了miR-506的表观遗传学调控机制及其在胰腺癌中的功能意义。

参考文献：

Cbx8 Acts Non-canonically with Wdr5 to Promote Mammary Tumorigenesis

转自 生物通