Molecular Cell：泛素化修饰组学揭示病原菌侵染宿主的全新分子机制

前言：鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium) 是引发急性胃肠炎的主要病原菌之一，具有重要的公共卫生和医学研究意义。当侵染上皮细胞和巨噬细胞时，沙门氏菌会在宿主产生的液泡内生存和复制，从而逃逸中性粒细胞介导的杀菌作用。蛋白质泛素化（Ubiquitination）修饰系统是细胞抵御病菌侵染机制的重要一环，同时也是病菌毒力分子的主要攻击对象。然而学术界目前对病原菌侵染宿主时两者泛素系统调控的研究还停留在初级阶段。

研究思路和成果：在本研究中，来自德国法兰克福大学的科研团队对被鼠伤寒沙门氏菌侵染的上皮细胞的泛素化修饰系统进行了全面的定量分析，共鉴定到~4000个宿主蛋白上~12000个泛素化修饰位点，从而在分子层面揭示了病原菌-宿主之间的动态变化。通过对不同的侵染时间节点（0.5h, 2h, 6h）宿主细胞泛素化水平的整体分析，研究人员发现在侵染初期（0.5h），宿主内与细胞骨架、天然免疫相关的蛋白泛素化修饰水平发生明显改变（上调&下调），而随着时间推移（2h），与抗感染炎症反应密切相关的NF-κB信号通路蛋白、与信号转导和细胞骨架调节相关的Rho GTPase、泛素化系统自身的蛋白等的泛素化水平都有显著上调。当进入到侵染晚期（6h），宿主内与囊泡运输、膜结构重塑、溶酶体相关的蛋白泛素化水平有显著改变。

而另一方面，研究人员发现病原菌的膜外蛋白及其分泌的效应蛋白都存在显著水平的泛素化调控。病原菌的这些效应蛋白（如SopB和SopE等）与宿主细胞内Rho GTPases（如细胞周期蛋白Cdc 42，细胞信号蛋白Rac1等）的泛素化调控相关，可能通过抑制溶酶体介导的降解过程保证病原菌的复制和存活。该文章的另一亮点是研究了沙门杆菌分泌的调控泛素化修饰的酶类在宿主细胞内的底物及其在不同阶段侵染过程的影响。

通过修饰组学的研究不仅可以鉴定每个蛋白的泛素化水平变化，更重要的是富集分析某种信号通路或细胞功能是否被泛素化系统调控，从而筛选出病原菌侵染宿主过程的重要生物标志物和药物抑制靶点，对疾病的治疗产生指导意义。

参考文献：Fiskin et al., Global Analysis of Host and Bacterial Ubiquitinome in Response to Salmonella Typhimurium Infection.  2016 Jun 16;62(6):967-81.