辩论之外的故事：新型组蛋白修饰与表观遗传调控
在上一周，北京大学的饶毅教授和中科院生物物理研究所的朱冰研究员，针对“表观遗传及其在细胞命运决定中的作用”展开了一场精彩纷呈的辩论，引起了社会各界的广泛关注。
辩论的焦点，在于相比于经典的转录因子调控，表观遗传调节究竟在多大的范围和程度上影响了细胞命运的决定。饶毅教授认为转录因子起到主导和决定性的作用，表观遗传仅仅只起到一个辅助的角色；而朱冰研究员则认为表观层面的调节同样是必不可少的。
此后，清华大学的李海涛教授发文对这场辩论做了评述。李海涛教授认为，饶毅教授使用了很多的例子和言论来证明自己的观点，但是忽略了一个现状，那就是转录因子和表观遗传二者的发展阶段不同：转录因子的调节理论已经非常成熟和完善，而表观遗传的调节理论尚在蓬勃发展之中。从现在的基础来看，固然可以找到更多的转录因子起主导作用的例子，但是随着表观遗传研究的不断开展，则可能会涌现出更多的表观遗传起重要作用的例子。
“表观遗传调控的分子本质是修饰依赖的识别和催化”，李海涛教授说。实际上，近年来随着高分辨质谱分析技术和生化实验手段的综合运用，除了传统上的组蛋白乙酰化和甲基化，陆续发现近十几种新型组蛋白修饰类型，大大拓展了对组蛋白表观遗传的认识。这些组蛋白上的各种修饰在多个位点上相互交织影响，形成了复杂的组蛋白修饰调控网络，发挥了远远超过辩论所涉及内容的表观遗传调控新机制（图1）。
组蛋白修饰表观调控机制的研究离不开修饰的催化酶(Writer)和识别修饰信号的“阅读器”(Reader)。2015年，Rockefeller大学的David Allis课题组在Molecular Cell上发表了关于新型组蛋白修饰巴豆酰化（Crotonylation）的功能报道。发现乙酰转移酶P300能够特异性催化组蛋白H3K18位点的巴豆酰化修饰，并进一步通过组蛋白修饰的表观调控机制激活了相关基因的转录调控激活转录的功能（图2）。这是首次报道的组蛋白巴豆酰化修饰的催化酶，大大拓展了我们对组蛋白新型修饰表观调控机制的认识。一个更有趣的尚待揭示的问题是，一个非特异性的组蛋白乙酰化转移酶是如何特异性发挥组蛋白巴豆酰化的催化作用的？这表明组蛋白修饰的表观调控机制的复杂性远非我们今天认识的那么简单。
除了复杂性和功能性，另一个备受关注的层面则是表观遗传调节的序列特异性。转录的调节必需是序列特异性的，这样才能保证精确地激活/抑制目的基因的转录，这也是辩论的一方对转录因子决定细胞命运自信的依据之一。但另一层面，表观遗传对转录的调节实际上也存在着不同于转录调节的另一种“特异性”，即通过特定的表观遗传修饰的识别因子——也被称为“阅读器(Reader)”的作用来实现的。如通过结构生物学和生化分析，清华大学李海涛教授连续在Mol Cell和Nature Chem Biol上发文报道了特异性组蛋白巴豆酰化“阅读器”--YEATS结构域和双PHD锌指结构域。尽管目前来看这些“阅读器”对序列识别的特异性不如转录因子高，但一方面大量的新型组蛋白修饰的“阅读器”逐渐被鉴定出来，另一方面一系列如“分相学说”等的理论和研究发展，必将逐渐揭示表观遗传特异性调节的本质。
最近，北京大学医学部、天津医科大学尚永丰院士课题组与景杰生物合作(Nature Comm., 2016)，发现了组蛋白去乙酰化酶Sirt7实际上作为组蛋白去琥珀酰化修饰酶，调控了乳腺癌细胞中组蛋白H3K122琥珀酰化(Succinylation)修饰，并通过系列的作用机制调控了肿瘤细胞中染色质凝聚状态和和基因组不稳定性。因此该研究进一步凸现了组蛋白修饰表观调控机制在决定细胞命运方面的新颖性、复杂性和我们目前认知的不充分性。
图4：新型组蛋白修饰鉴定示意图
参考文献：
1 Sabari, B. et al. Intracellular Crotonyl-CoA Stimulates Transcription through p300-Catalyzed Histone Crotonylation. Molecular Cell 58, 203–215 (2015).
2 Li, Y. et al. Molecular Coupling of Histone Crotonylation and Active Transcription by AF9 YEATS Domain. Molecular Cell 62, 181-193 (2016).
3 Andrews, F. H. et al. The Taf14 YEATS domain is a reader of histone crotonylation. Nature Chemical Biology 12, 396-398 (2016).
4 Brangwynne, C. P. et al. Germline P granules are liquid droplets that localize by controlled dissolution/condensation. Science 324, 1729-1732 (2009).
5 Li, L. et al. SIRT7 is a histone desuccinylase that functionally links to chromatin compaction and genome stability. Nature Communications 7 (2016).
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