（续）辩论之外的故事：新型组蛋白修饰的发现历程与组蛋白表观遗传密码全景图

上一篇文章中，通过一系列的最新文献解读，我们提到了饶、朱辩论的一个缺陷在于没有意识到新型组蛋白修饰的表观调控作用，从而揭示了我们对表观遗传在细胞命运决定方面认知的不充分性。那么，近几年来，有哪些新型组蛋白修饰通过何种方法被鉴定出来？这些新型组蛋白修饰的发现又如何深入推动了表观调控领域的发展？组蛋白修饰密码的全景图是否需要重新呈现？

在方法学上，新型组蛋白修饰井喷式的发现得益于高分辨质谱分析和蛋白质修饰泛抗体开发的综合运用。在这方面，芝加哥大学的赵英明教授课题组、及赵英明教授在中科院上海药物研究所课题组和谭敏佳教授课题组作出了原创性的杰出贡献。而景杰生物独家开发的系列新型蛋白质修饰泛抗体和组蛋白修饰位点特异性抗体为该领域的发展提供了重要的保障。

2007年，赵课题组在Mol Cell Proteomics上发表名为Lysine propionylation and butyrylation are novel post-translationalmodifications in histones的文章，首次报道了组蛋白赖氨酸丙酰化（Propionylation）与丁酰化（Butyrylation）两种新修饰类型，由此开启了系列组蛋白新型修饰的发现之旅。

2010年，赵课题组在Nat Chem Biol上首次报道了赖氨素琥珀酰化修饰（Succinylation），并暗示了其重要的细胞学功能（该文之后被Nat Chem Biol编辑部评为期刊成立10年来最有影响力的30篇文献之一）。随后，组蛋白赖氨酸琥珀酰化修饰与丙二酰化修饰（Malonylation）及其去催化酶Sirt5被报道（Mol Cell Proteomics, 2012）。2013年，赵团队更是首次系统性揭示了Sirt5的去琥珀酰化修饰活性，发现了琥珀酰化修饰对能量代谢通路的调控作用（Mol Cell, 2013）。这些研究发现为后续北京大学尚永丰院士课题组组蛋白琥珀酰化修饰调控肿瘤细胞基因组不稳定性的研究提供了方向。

2011年，赵团队在Cell上报道了另外一种新型组蛋白修饰类型--赖氨酸巴豆酰化（Crotonylation）（2011年Cell的5个年度研究突破之一）。通过进一步的结构及基因组定位分析，研究人员证实组蛋白巴豆酰化修饰是一种进化高度保守，且在生物学功能上完全不同于组蛋白乙酰化修饰的全新修饰类型（Cell, 2011）。该研究也为后来David Allis课题组发现特异性巴豆酰化修饰催化酶、李海涛教授课题组发现组蛋白巴豆酰化“阅读器”奠定了研究基础。

2014年，与谭敏佳教授课题组合作，新型的赖氨酸戊二酰化（Glutarylation）修饰被鉴定（Cell Metab, 2014）。同年，又一种新型的组蛋白修饰类型--组蛋赖氨酸二羟基异丁酰化被发现（2-hydroxyisobutyrylation），并揭示组蛋白H4K8上的二羟基异丁酰化对精细胞分化起到重要的调控作用（Nature Chem Biol, 2014）。

2016年，在国际知名期刊Molecular Cell上再次报道了一种跟酮体代谢密切相关的表观遗传新修饰--组蛋白三羟基丁酰化修饰（β-hydroxybutyrylation）（Mol Cell, 2016），此修饰来源于酮体之一--三羟基丁酸，并广泛存在于细胞的组蛋白赖氨酸上。该发现揭示了酮体发挥生物学功能的新机制，并且有利于今后对生酮饮食在治疗肿瘤和癫痫中的机制研究和对酮体更广泛生物学功能的认识。

综合多年的研究成果，赵英明教授2015年在国际顶尖化学期刊Chemical Reviews上发表题为Quantitative Proteomic Analysis of Histone Modifications的文章，系统深入地总结了当前组蛋白修饰鉴定的方法学与最新前沿成果，并详细归纳了出了20种类型共400多个组蛋白修饰的位点（Chemical Reviews，2015）。这其中，赵课题组率先发现其中一半以上的组蛋白新修饰类型和修饰位点。根据该综述内容，再结合最新报道的组蛋白三羟基丁酰化修饰，我们由此描绘出了迄今为止最详尽的组蛋白修饰密码全景图。

值得一提的是，在整个新型组蛋白修饰发现的科学之旅中，景杰生物开发的系列蛋白质修饰泛抗体和数百种组蛋白修饰位点特异性抗体为上述研究、及后继全球学者开展的组蛋白新修饰的表观机制研究提供了重要的保障。如今，景杰生物开发出了全球种类最多、覆盖位点最全的蛋白质修饰泛抗体和组蛋白修饰位点特异性抗体，为该领域的进步做出了独有的贡献。

参考文献：

1.    Lysine propionylation and butyrylation are novel post-translationalmodifications in histones. Mol Cell Proteomics. 6(5):812-9.

2.    Identification of lysine succinylation as a new post-translationalmodification. Nat Chem Biol. 7(1):58-63.

3.    SIRT5-Mediated Lysine Desuccinylation Impacts Diverse MetabolicPathways. Mol Cell. 50, 919–930.

4.    The first identification of lysine malonylation substrates and itsregulatory enzyme.Mol Cell Proteomics. 10(12):M111.012658.

5.    Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylationas a new type of histone modification.Cell. 146(6):1016-28.

6.    Lysine Glutarylation Is a Protein Post-Translational ModificationRegulated by SIRT5. Cell Metab. 19, 605-17

7.    Quantitative proteomic analysis of histonemodifications.Chemical Reviews. 115(6):2376-418.

8.    Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lysineβ-hydroxybutyrylation. Mol Cell. 62(2):194-206.