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景杰重磅快讯 | Hepatology：TRIM8通过泛素化调控TAK1加剧胰岛素耐受及脂肪肝病症
景杰编者按：最新发表在国际知名期刊Hepatology上的文章通过体内体外功能实验发现E3连接酶TRIM8能够结合并泛素化调控JNK/p38信号通路的重要分子TAK1，从而加剧高脂胁迫下的胰岛素耐受及非酒精性脂肪肝（NASH）相关代谢紊乱病症，临床样本中也检测到了TRIM8的过度表达，暗示其成为治疗靶点的可能。景杰公司作为全球蛋白质及翻译后修饰的领跑者，可以为您提供一整套泛素化研究的解决方案，从高灵敏度的泛素化抗体到高通量泛素化修饰组学，为您的研究助一臂之力。
前言： E3泛素连接酶TRIM8已被报道与先天免疫密切相关，然而其与非酒精性脂肪肝（NASH）的相关性还不为人知。来自武汉大学的科研人员通过在小鼠模型中的一系列过表达和敲除实验证实，TRIM8的表达上调会加剧因脂肪沉积引起的胰岛素耐受和脂肪肝病症。下游的分子机制研究发现，TRIM8能结合并泛素化调控JNK/p38信号通路中的一个重要成员--转化生长因子激酶1(TAK1)，促进TAK1的磷酸化水平从而引发一系列表型。最为重要的是，研究人员在临床脂肪肝样本中检测到了TRIM8的高表达，暗示其作为脂肪肝相关代谢紊乱疾病治疗靶点的潜在可能。
研究思路和成果：早期的研究显示，具有E3泛素连接酶活性的TRIM8及其TRIM家族成员通过调节炎症反应来影响肿瘤和免疫疾病的进程。而由于炎症反应也与非酒精性脂肪肝（NASH）密切相关，因此科研人员猜测TRIM8还可能调控NASH的进程。为了验证该假设，他们对临床样本及动物模型中的TRIM8表达量进行了检测，发现在脂肪沉积及脂肪肝病人样本中TRIM8有明显上调，这种差异表达也同时在应激胁迫及基因缺陷的小鼠模型中被检测到。
为了寻找TRIM8与NASH的病理过程更深层次的相关性，研究人员构建了只有肝细胞中特异性过表达TRIM8的小鼠模型（TRIM8-HTG），在多脂饮食（HFD）条件下，TRIM8-HTG小鼠的体重、血糖、胰岛素水平都有显著上调，另一方面，胰岛素抵抗指数HOMA-IR明显随TRIM8的上调而增加，胰岛素信号通路的关键分子IRSTry608, AKTSer473, and GSK3β的磷酸化水平同时受到影响而下调。这些数据证实TRIM8会加剧HFD胁迫下的胰岛素耐受和血糖代谢紊乱。相反的，对于只有肝细胞中特异性缺失TRIM8的小鼠（TRIM8-HKO），HFD引起的胰岛素耐受症状得到了显著的缓解，从另一个角度证明了TRIM8与NASH病理过程的联系。
越来越多的证据表明，丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号通路分子对NASH的发生发展有重要影响。研究人员发现，JNK/p38信号通路中的一个重要成员--转化生长因子激酶1(TAK1)的磷酸化水平随TRIM8的过表达而显著上调，而如果在小鼠模型中特异性抑制TAK1的磷酸化激活，与TRIM8相关的胰岛素耐受、血糖上升、代谢紊乱等症状都会得到大幅缓解，暗示TAK1是受TRIM8调控的一个重要的下游分子。为了确证这种调控作用，研究人员在体内和体外试验中分别证明TAK1和TRIM8存在互作。TRIM8具有E3连接酶活性，而TAK1的磷酸化水平被报道与其泛素化水平相关，由此研究人员进一步证明了TAK1的磷酸化激活和下游信号受到TRIM8介导的泛素化调控，同时TRIM8与TAK1的互作和泛素化调控也对HFD引起的胰岛素耐受和NASH病程产生影响。
综上所述，该研究通过体内体外功能实验发现了E3连接酶TRIM8加剧胰岛素耐受和非酒精性脂肪肝（NASH）相关代谢紊乱的重要证据，信号通路分析和生化数据阐明TRIM8通过结合及泛素化调控JNK/p38信号通路中的重要成员TAK1，影响其磷酸化水平和下游信号通路从而引起表型。更为重要的是，TRIM8在临床样本中的显著高表达暗示其成为NASH潜在治疗靶点的可能。
参考文献：Yan et al., The E3 ligase TRIM8 targets TAK1 to promote insulin resistance and steatohepatitis. Hepatology. 2016 Dec 16.
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