转录后调控可弱化肿瘤中基因拷贝数变异对蛋白含量的影响
景杰编者按：拷贝数变异（CNV）是指基因拷贝数上出现异常，包括基因扩增、缺失和删除。CNV是基因组变异的重要组成部分，常常会影响基因的转录和蛋白表达。CNV往往会被认为是导致癌症的驱动性因素之一，但是我们对肿瘤样本中，CNV对蛋白质变化影响的了解并不多。 近两年来，几项关于蛋白基因组研究表明，遗传信息流中的三个层次：基因、转录和真正执行功能的蛋白质丰度之间的相关性并不高[1,2] 。近日，英国剑桥大学EMBL-EBI的研究人员深度分析CPTAC和TCGA平台最近公布的282例肿瘤样本（乳腺癌，卵巢癌和结直肠癌）的基因组学、转录组学和蛋白质组学数据，以此来研究拷贝数变异对肿瘤蛋白质组的影响[3] 。研究发现，转录后调节蛋白丰度至少在一定程度上（约23%）弱化CNV对蛋白含量的影响，主要通过蛋白质降解途径来影响蛋白含量。这种效应富集在蛋白质复合物中，一些蛋白质复合物的成员是复合物组装的限速因子。上述研究发表在著名学术期刊Cell Systems。这项研究表明，蛋白含量和基因拷贝数不是简单的正相关关系，并不是基因拷贝数的变化就一定导致蛋白含量的变化。这也再次提示我们：蛋白质是生物功能的直接执行者，直接针对蛋白质的研究方才能够实现真正的“精准医疗”。景杰生物作为全球蛋白质及翻译后修饰的领跑者，可以为您提供一整套常规蛋白质组学及修饰组学研究的解决方案，同时还能为您提供高灵敏度的修饰类泛抗体，助力您的研究工作。
关键词：拷贝数变异、CNV、转录后调节、蛋白质复合体、肿瘤蛋白质组
癌症的发生是由体细胞遗传变异（包括点突变、拷贝数变异和染色体重排或倍增）所驱动的。拷贝数变异（CNV）在癌症中无处不在，通常被认为是肿瘤发生的驱动因素之一，但是关于拷贝数变异（CNV）对肿瘤蛋白质组的影响，人们却知之甚少 （图 1）。
图1. 肿瘤中基因组普遍存在基因拷贝数变异CNV，但是这些变异不总会导致蛋白含量变化。本文发现转录后调控参与弱化CNV对蛋白含量的影响。
本研究深度分析癌症基因组图谱（TCGA）和临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）最近公布的282例肿瘤样本（乳腺癌，卵巢癌和结直肠癌）的基因组学、转录组学和蛋白质组学数据，以此来研究拷贝数变异对肿瘤蛋白质组的影响 。研究发现，23％-33％的蛋白质的拷贝数变异现象能够通过转录后调控机制进行缓冲，而这些23％-33％的蛋白质主要是蛋白质复合物的成员（图 2）。
图2. 肿瘤蛋白质组分析发现拷贝数变异的衰减现象普遍存在
分析表明，蛋白质复合物的亚基是密切协调的，有些亚基控制着蛋白质复合物组装的限速步骤，因为它们的减少可引起其他亚基的减少（图 3）。
图3. 蛋白质基因组学分析鉴定出蛋白质复合体组装的限速成员
本研究鉴定了48个这样的限速相互作用，并通过实验证实了我们对AP3B1-AP3M1相互作用和GTF2E2-GTF2E1相互作用的预测。这项研究证明了癌症中的转录后调控机制的重要性，转录后调控机制使细胞能够应对其改变的基因组。
总结：
本研究运用282个肿瘤样本，分析出23％-33％的蛋白质的拷贝数变化减弱，可能是通过蛋白降解的方式。研究说明，蛋白质复合体成员在蛋白质水平上比mRNA水平更加密切地相互协调。另外，该研究系统地鉴定出蛋白质复合体组装的限速成员，并实验证明AP3B1，GTF2E2和GTF2E1是蛋白复合体的限制性成员。本研究通过多维组学分析证明转录后调控的重要意义，也证明了肿瘤蛋白质组学研究的必要性。景杰生物作为全球蛋白质及翻译后修饰的领跑者，可以为您提供一整套蛋白质组学研究的解决方案，助力您的研究工作。
参考文献：
[1] Philipp Mertins, et al. Proteogenomics connects somatic mutations to signaling in breast cancer. Nature, 2016, 534(7605):55.
[2] Hui Zhang, et al. Integrated proteogenomic characterization of human high grade serous ovarian cancer. Cell, 2016, 166(3):755.
[3] Emanuel Gonçalves, et al. Widespread post-transcriptional attenuation of genomic copy-number variation in cancer. Cell Systems , 2017,5(4):386-398.
景杰生物通过整合以组学为导向（包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学）的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节，逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条，从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。
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