凤栖于桐，明非而止——我国学者利用蛋白质组学对胃癌进行分子分型并揭示潜在治疗靶点

景杰编者按：

近日，国际著名期刊Nature Communication报道了我国研究者关于弥漫性胃癌的蛋白质组分子分型研究成果。该文章由军事医学科学院贺福初院士、秦钧教授，联合北京大学肿瘤医院沈琳教授共同完成，从蛋白质组的角度将弥漫性胃癌分为三个与临床预后相关的亚型，并找出了一些潜在的药物或免疫治疗靶点。

分子分型是实现癌症精准治疗的重要方面，但以基因突变和转录差异为基础的传统癌症分子分型在临床实践中的指导效果并不好，因此人们对“基因万能论”的争议也是越来也大。由于蛋白质是生命活动接执行者，也是药物设计的主要靶点，因此基于蛋白质组的分子分型也逐渐受到研究领域的重视。近年来，基于蛋白基因组“Proteogenomics”的研究方兴未艾，这种研究是以蛋白质组的分型为基础，结合基因突变层面的信息，对癌症进行更全面的分析。例如，2016年，Broad研究所的Steven Carr教授领衔在Nature上发表了关于乳腺癌的蛋白基因组分型，在既有临床分型的基础上对乳腺癌进行了更加细致和精确的分类[1]。随后研究者又在Cell上发表了关于卵巢癌的蛋白基因组分型，并且发现蛋白质的磷酸化修饰水平与病人的预后生存期有更显著的相关性[2]。然而以往的研究主要都是针对西方人群为遗传背景、以西方高发癌症为研究对象，而对我国高发的癌症，如胃癌等缺少系统性研究。而这篇研究，是首个针对我国患者高发的胃癌临床样本进行的大规模蛋白质组学分析，在分子水平对胃癌进行分型，极大增加对胃癌的认识，对于基础研究和诊断、转化研究都有重要的指导意义[3]。

景杰生物作为全球蛋白质及翻译后修饰的领跑者，可以为您提供一整套常规蛋白质组学及修饰组学研究的解决方案，同时还能为您提供高灵敏度的修饰类泛抗体，助力您的研究工作。

关键词：

蛋白质组、弥漫型胃癌、分子分型、药物靶点、免疫治疗

研究思路和成果：

胃癌的发病率在我国恶性肿瘤中居首位，且世界上近乎一半的胃癌病人都在中国，是一种严重危害我国居民健康的常见癌症类型。胃癌中以后大约30%是弥漫型胃癌，其临床预后是比较差，且缺乏有效的治疗手段。胃癌的发病既与遗传因素有关，也与地域环境、生活习惯和幽门螺杆菌的感染有关，是一种多因素、多步骤、多阶段的复杂疾病，也注定了其复杂性不可能仅仅体现在基因突变的层面。在这篇文章中，研究人员使用基于质谱的高通量蛋白质组技术，对84对弥漫性胃癌的样本进行了深入的蛋白质组分析，共鉴定到11,340种蛋白，其中有2,538个蛋白在癌症和癌旁组织中差异性表达。经过生信分析，发现和癌旁组织相比， EMT转化、DNA复制、细胞周期调控相关蛋白在肿瘤组织样本中上调表达，而一些胃功能性蛋白和胃粘膜标志性蛋白也在肿瘤组织样本中出现下调（图1）。

图1. 弥漫型胃癌肿瘤组织和癌旁组织的蛋白质差异

接下来，作者根据蛋白质表达的特点将弥漫型胃癌分成三个亚型——PX1，PX2和PX3。作者发现从蛋白组的角度来看，PX1亚型的主要特点是细胞周期的失控，PX2亚型除了细胞周期失控以外还体现出较强的EMT转化过程，而PX3亚型中则有很多免疫应答蛋白出现上调。这些分型结果与临床信息作比较后发现，PX3亚型的患者对应着最差的临床预后，以及明显的抗化疗现象（图2）。

图2. 基于蛋白组对弥漫型胃癌的分子分型及其与临床预后的关系

由于PX3类型患者对于化疗的不敏感型，且PX3的肿瘤组织高表达较多的免疫应答蛋白，那么免疫治疗则是针对PX3型病人的一个有价值的潜在治疗方案。接下来，作者重点分析了PX3肿瘤中的免疫治疗相关蛋白。作者发现，多数检测到的抗原呈递识别的受体-配体对都在肿瘤样本中出现上调。作者接下来对一些已知的癌症免疫治疗靶点的表达量进行分析，发现包括TMEM173(STING), ARG1, NT5E, CD40, IDO1, SIRPA, CD276, 以及FCGR1A在内的许多靶点蛋白都在PX3中出现上调（图3），这表明针对PX3类型的肿瘤可以考虑使用免疫治疗的方法。

图3. 弥漫型胃癌的免疫治疗靶点蛋白表达量分析

总结：

这篇文章针对我国高发的癌症，使用先进的高通量蛋白质组定量分析技术，结合临床信息和理论分析手段，提出了具有临床对应性的弥漫型胃癌的分子分型模式，并且为未来的治疗手段开发提供了重要的线索和思路，具有非常重要的意义。同时，该文章的研究方法，也可以被借鉴推广到其他类型的疾病中。

参考文献：

[1] Hui Zhang, et al. Integrated proteogenomic characterization of human high-grade serous ovarian cancer[J]. Cell, 2016, 166(3): 755-765.

[2] Philipp, Mertins, et al. Proteogenomics connects somatic mutations to signalling in breast cancer[J]. Nature, 2016, 534(7605): 55.

[3] Sai, Ge, et al. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer[J].Nature Communication, 2018.

通讯作者介绍：

贺福初博士：中国科学院院士。贺福初院士是我国著名蛋白质组学家，倡导并领衔了人类第一个器官的“肝脏蛋白质组计划”。他的主要研究领域为细胞因子的分子生物学及基因工程。（1）发现一种能特异刺激肝细胞增殖和肝脏再生的新细胞因子：人肝细胞生成素(HPO)，率先研制出重组人HPO首次揭示了存在于原代肝细胞或肝癌细胞膜上的HPO高亲和力特异性受体及HPO两条信号转导通路。（2）开展规模化的人胎肝cDNA克隆与测序，建立了大规模、系统的基因表达谱，发现与肝脏发育、分化、癌变以及造血系统发育等相关的基因群。（3）提出生长因子的“发育相关进化”、细胞活性因子与受体的“协同进化”等规律性认识，并进行了实验验证。

秦钧博士，1987年在清华大学化学系获得学士学位，1996年在美国洛克菲勒大学获博士学位。曾经担任美国贝勒医学院生物化学与分子生物学系教授、现任北京蛋白质组研究中心主任、蛋白质组学国家重点实验室副主任，国家“千人计划”人选。

沈琳博士：北京大学肿瘤医院副院长，消化肿瘤内科主任，北京市肿瘤防治研究所副所长，是我国胃肠道肿瘤多学科综合诊治（MDT）的发起人、倡导者和推广者，在国内消化系统肿瘤领域享有盛誉。

景杰生物通过整合以组学为导向（包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学）的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节，逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条，从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。