“云想衣裳花想容”，破解自身免疫疾病相关的B淋巴细胞活化的新机制
景杰生物|解读
景杰编者按：系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是常见的人类自身免疫疾病，尤其以女性青年患者为多。该疾病是一种由遗传、非遗传因素导致的复杂性疾病。患者通常在面部皮肤或其他部位反复出现顽固性难治的皮肤损害，有的还在红斑基础上出现萎缩，瘢痕，素色改变等，使面部变形，给患者造成极大的压力。患者体内产生多种自身抗体、免疫复合物沉积并累及皮肤和内脏，造成一系列并发症，严重威胁病人健康，仅在我国就有百万的患者。其发病机制至今尚不清楚，导致治疗手段有限且无法根治。因此探究SLE的发病机制一直是基础免疫学和风湿免疫病学关注的重点和难点。
日前，清华大学生命学院刘万里和北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授，联合国内多家科研机构和医院，在著名学术期刊Science上发表重要成果，文章发现IgG型B细胞受体重链胞内区的突变会异常激活IgG型B细胞，并促其转化为分泌IgG1抗体的浆细胞，阐述其导致SLE的新机制，为研究SLE等自身免疫疾病的致病机理和提供新的潜在靶点提供理论支持。
关键词：系统性红斑狼疮、自身免疫疾病、SLE。
B淋巴细胞是抗体应答中的核心效应细胞。在正常生理条件下，B淋巴细胞分泌抗体来清除入侵机体的病原体而保护机体，同时机体对该病原体产生记忆性免疫力。然而在病理条件下，如SLE等自身免疫病患者体内， B淋巴细胞被异常激活后能够分泌识别自身抗原的抗体，这些抗体对自身组织进行攻击并引起抗体介导的免疫反应，对机体造成损害。
研究人员发现东亚人群SLE患者中普遍存在膜联免疫球蛋白IgG1重链基因396位突变（IgG1-G396R），暗示该位点和SLE疾病有高度相关性。
携带该SNP的SLE患者产生更多更广泛的IgG1型的自身抗体，发生炎症反应的风险增加，疾病活动指数也更高。
随后研究人员生成了mIgG1-G390R突变的knock-in转基因小鼠，发现转基因小鼠经免疫刺激产生更多、更广泛的自身抗体，而这依赖于B细胞受抗原刺激后大量自身反应性浆细胞的分化。接下来研究人员分析携带IgG1的突变的人群对疫苗接种激发的抗体应答的影响。季节性流感疫苗免疫的健康志愿者队列研究表明，IgG1-G390R纯合型携带者的流感病毒特异性IgG1抗体应答显著高于对照。这一结果表明，该氨基酸对调控IgG型B细胞介导的抗体应答的“双刃剑”效应：一方面促进机体中能识别外源抗原，促使的防护性抗体的产生；另一方面在免疫系统异常的情况下，促进识别机体自我抗原的记忆性B细胞产生自身抗体，加剧SLE的发生和发展。
那么IgG1-G390R是如何活化下游的免疫信号？研究人员使用单分子成像技术揭示该IgG1-G390R显著延长下游信号分子Grb2在B细胞免疫突触中的驻留时间。常规生化分析揭示这种增强的驻留特性，并非因为Grb2与SNP突变位点所在的磷酸化，以下简称ITT基序）的结合力增强。更进一步的基于激酶-底物互作的分子动力学模拟显示，IgG-BCR胞内区ITT-motif 390R和信号途径中Asn290形成氢键。
因此Lyn激酶结构域与ITT-motif的结合，进而极大的促进了Lyn对ITT-motif的磷酸化效率，使得变异体的B细胞免疫突触中的磷酸化ITT-motif的密度显著增加，从而改变Grb2在免疫突触中的招募模式，从Recruit and Escape转为Recruit and Confine,延长了Grb2在免疫突触中的停留时间，显著增强了包括NF-κB、Erk等在内的下游信号通路的免疫活化，上调Blimp1和Irf4等转录因子的表达，促进B细胞免疫活化后向分泌抗体的浆细胞分化的命运决定。
本论文从蛋白质突变相关的临床遗传学研究出发，开展大样本临床相关性分析，找到后续的突变蛋白。通过在基因修饰小鼠的动物模型中确定其功能，最后利用新型成像技术找到分子机理的突破方向，通过生化分析的受体活化信号通路解析，最后利用分子动力学模拟的蛋白互作面从分子水平进行解释。
这一系列的研究结果加深了人们对蛋白质突变对自身免疫疾病致病机理的认识，为SLE研究提供了全新的研究靶点，也为复杂疾病相关易感基因位点的研究提供了创新性的研究模式。值得一提的是，该研究发现了在以汉族人为代表的东亚人群中广泛存在，但在欧美人种中极少存在的SLE易感蛋白突变位点，为在中国罹患SLE的近百万患者，提供精准医疗的潜在靶点和理论支持，也再次凸显了蛋白质异常在疾病中的重要作用。
参考文献
Xiangjun Chen, et al., 2018, An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation. Science.
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