“心有灵犀一点通”：蛋白质组学揭示甲戊二羟酸途径在激活心肌细胞增殖中的作用
景杰学术/解读
世界卫生组织对全球疾病状况做了例行的评估，结果表明心血管疾病、传染病和癌症是当前导致人类死亡的三大主要原因，其中死于心血管疾病的人数最多，占全球总死亡人数的29%。对于缺血性心脏病和心衰而言，促进心机细胞的增殖能有效回复心机功能。
有研究表明，孕妇在怀孕早期服用他汀类类药物和新生儿心脏缺陷有关，但是其具体的原因未知。而目前，尤其是发达国家中，40岁以上的人群中超过27%的高比例在服用他汀类药物，如果这些人群要采取细胞疗法，他汀类药物对疗效的影响是值得关注的。
近日，澳大利亚昆士兰大学的研究人员和制药巨头阿斯利康在著名学术期刊Cell Stem Cell上发表论文，通过建立心肌类器官Organoids平台，筛选影响心肌多能干细胞增殖的化合物，利用蛋白质组学证实他汀类药物靶向的甲戊二羟酸途径，的确参与了心肌细胞的增殖。他汀类药物抑制了甲戊二羟酸生物合成途径，抑制了细胞增殖。
1、利用Organoids筛选促进心肌细胞增殖的化合物
在心血管疾病的研究中，动物模型尤其是小鼠广泛被使用，但是因为种属的差异，其研究结论和人体中的结果有较大差异，影响了相关研究的进展。人源多能干细胞在该领域中有很好的应用前景，但是传统的2D培养体系导致其缺少组织结构和形态，和具有功能的组织仍然有较大差异，抑制了在药物或疗法评价上的应用。和上述研究模型相比，3D类器官有着很多优点，基于其的研究结果更类似于人体组织，其在药物研发中的应用愈发广泛。
图1 构建心肌细胞类器官organoids筛选平台，筛选促进心肌细胞增殖的化合物并用蛋白质组学研究候选化合物的作用机理
研究人员在5000个化合物的候选药物文库中筛选到约100个促进iPSC心肌细胞增殖的化合物，然后分别通过immature和mature心肌organoids，最终筛选到3个促进心肌增殖的化合物（compound3，63，65）。
2、候选化合物通过不同机理激活细胞增殖
首先作者分别通过RNA-seq和蛋白质组学测序研究三个候选化合物对心肌organoids的影响，结果发现转录组几乎无法预测化合物对心肌细胞中蛋白的影响。化合物3主要激活了调控细胞周期的相关蛋白如G1-S和G2-M时期；而化合物65则激活了异戊二烯生物合成途径，比如上游的HMGCS1和下游的SQLE、细胞色素P450CYP51A1（图2）。因此这些结果表明，上述化合物通过不同的机理来激活细胞增殖。
图2 相对于蛋白质组学而言，转录组不能预测候选化合物对心肌细胞中蛋白质水平的影响。化合物65则激活了异戊二烯生物合成途径
3、甲戊二羟酸途径对心肌细胞增殖的调控
Simvastatin处理心肌细胞后，心肌细胞增殖出现明显的抑制，补加甲戊二羟酸途径的中间体mevalonate或GGPP可以一定程度弥补simvastatin的抑制作用（图3）。随后作者在小鼠中验证了在细胞水平的结果，证实了甲戊二羟酸途径在心肌细胞增殖中的作用。
综上所述，本文以心脏类器官organoids为材料，筛选促进心肌细胞增殖的化合物，通过蛋白质组学研究他汀类药物对心肌细胞增殖的机理，发现甲戊二羟酸途径对心肌细胞增殖的促进作用。
本研究提示，对于长期使用他汀类药物治疗的患者，计划进行细胞疗法时必须考虑他汀药物对疗效的影响。同时本研究再次表明转录组在预测心肌蛋白差异表达的不足，以及蛋白质组学在药物筛选以及药物作用机理中的重要作用。
参考文献
Richard Mills, et al., 2019, Drug Screening in Human PSC-Cardiac Organoids Identifies Pro-proliferative Compounds Acting via the Mevalonate Pathway. Cell Stem Cell.
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