“多面手”乳酸调控之---肿瘤微环境

肿瘤是一种细胞增殖及分化异常的分子网络疾病，对人类健康造成严重威胁。多年来，针对肿瘤的研究一直是科学家们努力的方向并且也是研究热点，相关研究成果接连发表在高水平期刊。

肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）近些年来备受科学家的关注，它是由肿瘤细胞、肿瘤相关的成纤维细胞（Cancer Associated Fibroblasts，CAFs）及其周围的组织、免疫细胞、血管、细胞外基质等元素共同组成的。TME不仅对认识肿瘤的发生发展和转移等过程有重要意义，还对肿瘤的诊断、防治和预后有重要作用。因此，肿瘤微环境一直是肿瘤研究的一个关键和核心方向。

图1  肿瘤微环境组成

2011年，肿瘤研究领域的科学泰斗Robert A. Weinberg教授在Cell杂志发表了一篇重磅综述：Hallmarks of Cancer: The Next Generation，总结了肿瘤的十大特征：

• 自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；
• 抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；
• 抵抗细胞死亡（Resisting Cell Death）；
• 潜力无限的复制能力（Limitless Replicative Potential）；
• 持续的血管生成（Sustained Angiogenesis）；
• 组织浸润和转移（Tissue Invasion and Metastasis）；
• 避免免疫摧毁（Avoiding Immune Destruction）；
• 促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）；
• 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；
• 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

图2  肿瘤细胞的十大特征

代谢重编程是肿瘤细胞的十大特征之一，其中有氧糖酵解也称“Warburg effect”对于肿瘤细胞的快速增殖和侵袭转移非常重要。肿瘤微环境中糖酵解产生的大量乳酸以往被认为仅仅是一种代谢废物，然而，近些年来越来越多的研究证明，乳酸可以发挥促进肿瘤进程的作用。例如：

• 高浓度的乳酸转运到细胞内作为燃料底物被代谢；
• 乳酸促进肿瘤侵袭转移；
• 乳酸对于肿瘤血管生成是必需的；
• 乳酸的免疫抑制功能等。

针对肿瘤微环境中乳酸的研究能够帮助我们更好的了解肿瘤的发生发展。下面我们就 [ 肿瘤微环境中“多面手”乳酸的功能 ] 做一个整体回顾。

图3  肿瘤微环境中乳酸的多种功能

01  代谢能源

尽管乳酸最初被认为是代谢废产物，但是现在普遍认为，乳酸能在各种条件下作为能源物质被使用，尤其是在大量消耗葡萄糖以后，肿瘤细胞能够吸收并氧化乳酸为细胞供能。有研究显示，在体内体外利用同位素标记乳酸的代谢实验结合核磁共振，发现乳酸可以被肿瘤转运进入细胞内并代谢提供物质和能量。除此之外，有实验证明乳腺癌细胞在不同浓度的葡萄糖条件下能产生高浓度乳酸，但是当葡萄糖被剥夺以后，肿瘤细胞转向利用乳酸。后续的研究也进一步证明，乳酸无论是作为TCA循环中间物代谢还是作为代谢调控分子，都能发挥能源物质的作用进而促进肿瘤进程。

02  酸性环境

肿瘤微环境中肿瘤细胞以及肿瘤相关成纤维细胞是乳酸产生的主要来源。研究显示，高浓度乳酸形成的pH 6-6.6酸性环境对于肿瘤细胞的转移、血管生成、治疗抵抗都非常重要。CAIX是一类在肿瘤细胞中高表达的锌金属酶，可以催化二氧化碳和水快速转化为碳酸氢盐和质子，维持血液和其他组织中的酸碱平衡。CAIX充当了细胞外pH调节剂，维持肿瘤细胞外酸性pH，有利于肿瘤细胞侵袭和转移。同时，有研究证明，肿瘤微环境的酸性环境能诱导溶酶体的分泌增加和活化，激活蛋白水解酶来促进细胞外基质ECM（extracellular matrix）的降解和重构，进而促进肿瘤的侵袭和转移。这些研究表明，肿瘤微环境中乳酸促进酸性环境的形成，进而促进肿瘤进程。

03  肿瘤转移以及治疗抵抗

转移是肿瘤恶化的标志并且与临床诊断密切相关，绝大多数肿瘤相关的死亡都是由转移引起。有研究表明，宫颈癌、肺癌、头颈癌、结直肠癌和乳腺癌活检样本中，高浓度的乳酸标志高风险转移，并且癌症患者生存预后不良。在一项34例头颈癌活检样本的研究中，作者发现肿瘤中高浓度的乳酸促进后续淋巴以及远端转移。有实验显示，在HER2阳性的乳腺癌样本中，乳酸浓度的变化可以作为抗肿瘤药物敏感性的生物标志物。除此之外，一项酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗非小细胞肺癌的研究中，作者发现乳酸是肿瘤发生抗药性的关键调控分子，因此干扰乳酸稳态可能是未来临床上癌症治疗的潜在手段。以上研究表明，乳酸能促进肿瘤转移，并且是肿瘤抵抗药物治疗的关键调控分子。

04  免疫抑制
肿瘤微环境中积累的乳酸除了作为燃料底物被代谢、形成酸性环境促进肿瘤进程以及促进肿瘤侵袭转移外，越来越多的证据表明，肿瘤微环境中的乳酸能够发挥免疫抑制功能，通过诱导和募集免疫抑制相关细胞和分子，进而促进肿瘤的发展。这部分内容我们上一期已经做过详细的介绍，详情请见“多面手”乳酸调控之---肿瘤免疫抑制。

鉴于乳酸在肿瘤微环境的广泛功能，由乳酸介导的乳酸化修饰是否更广泛的参与其中？针对乳酸化调控机制的解析以及功能探究，对于认识疾病发生过程和未来临床应用具有重要意义。

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参考文献：

1. Susana Romero-Garcia, et al., 2019. Lactate in the regulation of tumor microenvironment and therapeutic approaches. Frontiers in Oncology.

2. Joshua D. Rabinowitz, et al., 2020. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism. Nature Metabolism.

3. Lionel B Ivashkiv, et al., 2020. The hypoxia–lactate axis tempers inflammation. Nat Rev Immunol.

4. Zhang D, et al., 2019. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.

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