被科研界宠坏的Tau蛋白，你真的懂吗？

【小编按语】

异常磷酸化Tau蛋白形成的神经纤维缠结被认为是阿尔茨海默症（AD）的主要病理特征之一，对Tau蛋白异常磷酸化的研究为了解AD发病的分子机制提供了大量的证据，开发以Tau蛋白为靶标的药物已然成为治疗AD的重要方向。而越来越多的证据表明，Tau蛋白其他形式的翻译后修饰（如糖基化、乙酰化及泛素化等）也直接或间接地对Tau蛋白的聚集产生影响，进而产生神经细胞毒性。因此，详细研究Tau蛋白不同形式翻译后修饰对其本身结构和功能的影响，探究Tau蛋白不同翻译后修饰之间的相互调控关系，深化了解Tau蛋白不同翻译后修饰与AD的关系，对于深入认识AD发病的分子机制大有裨益。相信，随着对Tau蛋白不同翻译后修饰与AD关系认识的深入，以Tau蛋白不同翻译后修饰为切入点的AD治疗药物的研发将会迎来全新的突破。

【背景】

微管系统是神经细胞骨架的主要成分，在维持细胞功能上起了重要作用，微管由α、β微管蛋白和微管相关蛋白组成。Tau蛋白是一种微管相关蛋白（microtubule-associated protein, MAP），可与微管相结合后作为早期微管组装的核心，从而促进其他微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管。Tau蛋白的微管结合能力主要由丝氨酸、苏氨酸磷酸化来调节。Tau蛋白是一种磷蛋白，在正常生理状态下每分子Tau蛋白含2~3个膦酸基，而阿尔茨海默症患者脑中Tau蛋白的含磷量比正常Tau高3~4倍，Tau蛋白正常磷酸化是其行使正常生物学功能的必需条件，而过度磷酸化的Tau蛋白常被认为与神经毒性相关。

【研究概要】

来自美国格拉德斯通研究所的科学家们最近发现一种用于类风湿性关节炎的治疗药物--双水杨酯（salsalate）能够有效逆转额颞叶痴呆（FTD）动物模型中Tau相关功能紊乱。Salsalate能够阻止Tau在脑中的累积，避免发生类似阿尔茨海默病和额颞痴呆的认知损伤。

近日，相关研究结果发表在国际学术期刊nature medicine上，在该研究中研究人员发现乙酰化的Tau蛋白是该蛋白的一种毒性形式，能够促进神经退行性损伤和认知缺陷的发生。Salsalate能够成功逆转FTD小鼠模型的疾病表型，降低脑中Tau蛋白水平，挽回记忆损伤，并帮助小鼠避免下丘脑萎缩的发生。

虽然关于Tau蛋白在痴呆发生过程中发挥作用的研究已经有一段时间，但是仍然没有靶向Tau蛋白的治疗药物可以用于病人的疾病治疗。除此之外，这种蛋白究竟如何在脑中累积，引起毒性并促进疾病发生至今仍然没有了解清楚。

通过对患有阿尔茨海默病的死亡病人的大脑进行研究，研究人员发现Tau蛋白乙酰化是阿尔茨海默病的病理学标志之一，Tau蛋白的乙酰化不仅标志着疾病进展，同时还会促进Tau的累积和毒性。在FTD小鼠模型中，当Tau发生乙酰化，神经元降解该蛋白的能力就会下降，引起Tau在脑中的累积，这会进而导致小鼠脑萎缩以及认知损伤的发生。

研究人员发现Salsalate能够抑制脑中乙酰化酶p300的作用，通过这种方式阻断Tau的乙酰化能够有效降低脑中Tau蛋白的水平，进而逆转Tau诱导的记忆缺陷并防止脑细胞死亡。

总的来说，这项研究发现靶向Tau蛋白乙酰化可成为对抗阿尔茨海默病和FTD等疾病的新治疗策略，同时还发现类风湿性关节炎治疗药物Salsalate对于降低Tau蛋白水平具有重要作用，或在未来可用于上述疾病的治疗。

【小编神叨叨】

阿尔茨海默症作为世界级医疗难题，临床标志物概念的提出对于其诊断和治疗有着重大意义。目前迫切需要找到一些临床标志物来对AD进行早期诊断、与其他疾病的区分并检测它们对新疗法的反应。同时，在过去的10年中质谱技术日渐成熟，仪器的精度和灵敏度不断提高，新的高通量蛋白质组学定量方法不断涌现，对AD病人的血清和脑脊液进行体外定量标记并结合质谱技术分析发现了上百个表达量明显变化和磷酸化修饰水平异常的蛋白。

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