蛋白质组学揭示癌转移的真正奥秘

科学家们已经发现了与癌症发生进展有关的几十种基因突变，但是癌症转移好像并没有受到基因组不同变化的调控。来自法国国家健康和医学研究院(INSERM) 的研究人员完成了数百名大肠癌患者的分析，发现了这种“驱动”突变的模式介于原发性肿瘤与转移性肿瘤之间。

这一研究成果公布在2月24日的Science Translational Medicine杂志上。领导这一研究的是法国国家卫生与医学研究所的Jérôme Galon教授，Galon教授是一位顶尖的癌症免疫学家，在癌症和人类肿瘤微环境领域有许多论文发表。

癌细胞扩散（又称癌转移）能够侵袭更多的人体组织，最终导致整个机体发生崩溃。在许多癌症中，癌细胞扩散才是最致命的威胁。人们往往可以通过手术、药 物、化疗或者放疗成功治疗原发瘤，然而一旦癌症扩散到机体的其他器官就很难再进行遏制。因此癌转移研究依旧是寻求癌症治愈的终极前沿。

近年来科学家们一直希望了解与癌症转移有关的基因组变化，但最新这项研究发现大肠癌转移似乎并不与基因突变有关，而是与几种免疫相关变化有关联，比如免疫基因表达的改变，细胞毒性淋巴细胞丰度降低，淋巴管减少等。

他们针对48种癌症相关基因突变进行了扫描，但是在癌症转移的患者体内并没有发现哪一种出现频繁，这也与2008年发表在PNAS上的一项研究结果一致。后者指出，大部分这些突变基因在转移和原发肿瘤中表达相似。突变谱“可能并不能解释为何这些癌症会发生转移”，当时那篇文章的作者，亚利桑那州州立大学Raymond DuBois说（不过他也指出这些变化对于达到转移出现的临界点具有重要意义）。

“显然，肿瘤细胞遗传改变并没有显示任何与肿瘤发生转移的关联，”Galon说，“事实上，最引人注目的结论恰恰相反，”唯一的突变正好与肿瘤非转移相关。

虽然研究人员发现突变模式中没有突变能解释肿瘤的转移行为，但是他们发现原发肿瘤与转移肿瘤之间依然存在上百个基因出现表达差异。转移肿瘤患者体内的这些基因有的表达减少了，有点表达增多了，表达减少了的基因参与了免疫系统，而表达增加了基因则在翻译，内吞等细胞活性过程中扮演重要角色。

2014年一项研究发现肿瘤中转录水平并不足以准确预测蛋白质水平，这项研究利用先进的质谱技术，收集了以往癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）已确定特征的95个人类结直肠癌肿瘤样本的蛋白质组数据，从中鉴别出了驱动大肠癌的一些遗传突变的蛋白质“标签”。并且研究人员也发现样本中 一些基因或甚至是RNA异常并不一定会“翻译”成异常的蛋白质。

这也就是说要解释Galon的大肠癌一些数据就有可能受到限制，但是Galon教授接着分析了转录组中的几个线索，证实了转移过程中免疫系统的重要作用。

他们审查了患者的肿瘤样品，发现转移肿瘤样品中细胞毒性T细胞(cytotoxic T cells)丰度会大量下降。癌症未扩散，但是血液中存在癌细胞的患者也会出现免疫细胞水平下降。这表明这种变化是一种转移的成因，而不是结果，Galon说，“而且如果这些T细胞在疾病早期阶段通过免疫治疗被激活，那么就有可能从根本上阻止转移的发生。”

果然，当研究人员将肿瘤细胞注入小鼠时，他们发现癌症会在细胞毒性T细胞耗竭的动物中最快扩散。

“这证实了这项研究与之前研究提出的一个观点：自适应免疫反应非常重要，”Engleman说。对癌症转移免疫系统作用的了解很大程度上得益于免疫疗法的不断成功，他说，最新这项研究提出了转移的新观点，也与免疫应答密切相关，“让大家将视线从驱动突变转移到免疫系统上来。”（原文：The tumor microenvironment and Immunoscore are critical determinants of dissemination to distant metastasis）

关于癌症转移提出的新理论不少，近期就有：

Cancer Research: 蛋白质组学揭示骨肉瘤转移的秘密

浙江大学研究人员在癌症领域高水平杂志《Cancer Research》上发表了一篇题为“Hypoxia-Induced WSB1 Promotes the Metastatic Potential of Osteosarcoma Cells”的文章，本文采用高通量SILAC定量蛋白质组学技术寻找到骨肉瘤癌细胞缺氧诱导转移重要蛋白质并诠释了其作用机理。该文章实验及生物信息学分析部分均由景杰生物完成。

本研究表明RhoGDI2作为关键有效的抑制剂在SILAC定量蛋白质组分析中蛋白质丰度也显著下降。同时研究者们还通过生化实验验证了缺氧诱导WSB1和人类骨肉瘤进展和转移有着非常大的关系。并利用RNAi干扰降低WSB1表达水平或者破坏E3连接酶活性会显著抑制肿瘤转移。