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科学杂志:细胞再编程治疗脑损伤

SAPA-GP 美中药协SAPA 2019-07-03

细胞再编程
治疗脑损伤

科学杂志

2018年11月16日 期刊

By Kelly Servick

翻译:吴振华

Science 16 Nov 2018
Vol. 362, Issue 6416

如果一个患病或受伤的大脑失去了神经元,为什么不让其他细胞改变功能而起神经元的作用?一些研究者已经迈出了第一步,他们在小鼠体内将大脑里的大量非神经元细胞-星形胶质细胞进行“重新编程”成为神经元。

 

德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学的神经生物学家Nicola Mattugini上周在神经科学学会年会上介绍了一项此类实验的结果,“每个人都惊讶于我们能够实现这个转化。”

现在各实验室在继续解决接下来的问题:这些神经元是否像失去的神经元一样起作用,并且将星形胶质细胞转化为神经元后脑损伤的动物有什么好处?许多研究人员仍然对这两方面持怀疑态度。但由神经科学家马格达莱纳·格茨(Magdalena Götz)领导的Mattugini团队以及其他两个研究团队在会议上提出的证据表明,重编程的星形胶质细胞会模仿神经元的功能。另外两组研究人员也有证据表明,重编程的星形胶质细胞可帮助小鼠恢复中风后失去的运动功能。

 

一些人认为该方法是干细胞移植的潜在替代方法。对于包括帕金森病和脊髓损伤在内的疾病,干细胞移植的临床试验已在进行中。但宾夕法尼亚州立大学神经科学家陈功教授表示,在他的小鼠动物实验中发现移植干细胞产生神经元比相对较少后,他对这个方法感到失望。他说,最近发现的将胶质细胞直接转化为神经元的方法会是更好的途径。他的研究团队和其他人都瞄准了大脑中最丰富的细胞,即星形星形胶质细胞。

 

星形胶质细胞是神经胶质细胞,以前误认为它们仅仅是粘合大脑的结构的“胶水”。事实上,它们对神经元提供营养支持,并与神经元相互联系,帮助调控血管和血液流动。受伤后星形胶质细胞大量增殖,诱导炎症的产生,并参与受损组织的疤痕形成。许多科学家认为星形胶质细胞对恢复的影响是双重的 - 有些是有益的,有些是有害的。

 

陈功教授说:“我无法想象另一种技术比使用邻近的胶质细胞能更有效”来修复大脑。他的小组直接将一种无害的病毒注入大脑,并用它们感染星形胶质细胞并引入NeuroD1转录因子的基因,NeuroD1是一种通常在神经干细胞中表达的转录因子,它的表达可以促使细胞分化为神经元。他认为这可以治疗急性损伤和慢性退化的大脑。

 

有数个实验室通过研究不同的转录因子,来将星形胶质细胞转化为神经细胞。加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学蒂莫西·墨菲(Timothy Murphy)是研究脑卒中后大脑回路的变化情况的神经生物学家,他认为这是非常有希望的方法,他补充说:“这些细胞需要生存,它们需要重新连接到神经网络中去。”

以前还没有任何研究小组表明,重编程的细胞会连接到神经网络中以替代死去神经元的功能。但有最新证据表明新产生的神经细胞具有关键的神经元特征和功能。在诱导小鼠脑中风后的几周内,陈功的团队看到重编程的星形胶质细胞收回了星形胶质细胞特有的星状突须,随后开始产生神经细胞特有的生物标记。这些由重编程星形胶质细胞而产生的神经细胞也会有正常的电信号,并将其突触纤维延伸到大脑各个区域甚至进入脊髓。

 

与此同时,Götz的团队记录了损伤部位重新编程而产生的神经元类似于锥体神经元,这些神经元可以产生兴奋信号。 (她的小组和其他人一样,现在正在研究如何利用不同转录因子的各种组合来促使星形胶质细胞成为不同类型的神经元。)研究人员还发现,由星形胶质细胞重编程而来的神经元会根据所在皮层的位置表达不同的标记并发出不同的网络投射,就像原生神经元一样。

 

这是“非常令人惊讶的”,达拉斯的德克萨斯大学西南医学中心的神经科学家张春利说。他正在探索一种不同的重编程过程,将星形胶质细胞转变为原始的神经干细胞,然后逐渐成为神经元。他说,这两种方法都必须克服怀疑态度,很多研究人员不认为突然进入成人大脑的新生神经元能够成熟并正常运作。“要真正说服人们,”他说,“我们需要非常小心”地记录这些细胞转化的步骤 - 并证明它们以星形胶质细胞开始并完成成熟神经元。

 

研究人员也开始寻找这种方法可以帮助动物治愈的迹象。在4月发布在bioRxiv的研究中,陈功的研究小组报告称,重编程而产生的新神经细胞改善了小鼠中风后行走和前肢运动能力。在会议上,他表示用同样的方法也恢复了中风猴子大脑中的神经组织;他说,检测猴子功能恢复情况的实验还在继续。

 

陈功已经成立了一家开发星形胶质细胞重编程转化疗法的公司NeuExcell Therapeutics, Inc.,其中还包括用一种小分子混合物,可以在不使用脑部手术或使用病毒的情况下对细胞进行重编程。 “我相信这是未来,”他在会议演讲中告诉观众。 “这是再生医学的下一个前沿。”

 

加拿大多伦多大学(U of T)的干细胞生物学家Cindi Morshead原来对此技术持谨慎态度。她认为科学家们并没有完全理解受伤后大脑中星形胶质细胞的作用,她说,“它们在那里是有意义的。”当她的小组准备测试这个方法前,她预计这种方法会让受伤的动物变得更糟。而她现在却改变了原来的想法。在会议上,她的合作伙伴Maryam Faiz报道,中风后一周受到NeuroD1基因治疗注射的小鼠比对照组的中风小鼠恢复更快。 在治疗后2个月,接受NeuroD1基因治疗的小鼠在行走测试中达到与健康对照组相同的效果。 有20%的神经元是新产生的神经细胞。

 

这个技术不仅为了中风领域带来第一缕曙光, 去年,瑞典研究人员也报告称,他们通过将星形胶质细胞重新编程为产生多巴胺的神经元,使帕金森病模型的小鼠也恢复了运动功能。


Morshead对此结果感到很振奋。 她现在想在中风后等待更长时间注射NeuroD1的基因治疗。 一旦人的脑卒中残疾成为慢性,她说,“我们现在没有任何办法治疗”。 如果长期残疾的老鼠从由胶质细胞产生的新神经元中受益,她说,“那将是最了不起的事情。”

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