急性STEMI溶栓治疗合理用药指南—溶栓再灌注治疗
ST段抬高型心肌梗死溶栓再灌注治疗溶栓再灌注治疗具有严格的时效性，溶栓越早，效果越好，再通率越高。因此，溶栓治疗应于FMC 后30 分钟内进行。值得注意的是，院前溶栓效果优于入院后溶栓。若有条件时可在救护车上、首诊诊所甚至家庭内即开始溶栓治疗。为使临床急诊心血管医师熟知STEMI 溶栓适应证和禁忌证，可对照溶栓筛查表迅速作出判断（表3）。
溶栓的适应证及禁忌证
溶栓适应证
（1）起病时间＜ 12 小时，年龄＜ 75 岁者确立STEMI 诊断后，无禁忌证者应立即予以溶栓治疗。
（2）患者年龄≥ 75 岁，经慎重权衡缺血或出血利弊后考虑减量或半量溶栓治疗。
（3）发病时间已达12 ～ 24 小时，如仍有进行性缺血性胸痛或血流动力学不稳定，ST 段持续抬高者也可考虑溶栓治疗。
溶栓禁忌证
（1）绝对禁忌证包括：
①既往任何时间脑出血病史；
②脑血管结构异常（如动静脉畸形）；
③颅内恶性肿瘤（原发或转移）；
④ 3 个月内缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）史；
⑤可疑或确诊主动脉夹层；
⑥活动性出血或出血性素质（不包括月经来潮）；
⑦ 3 个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤。
（2）相对禁忌证包括：
①慢性、严重、未得到良好控制的高血压（收缩压≥ 180 mmHg 或舒张压≥ 110 mmHg），需在控制血压的基础上（收缩压＜ 160 mmHg）开始溶栓治疗；
②心肺复苏胸外按压持续时间＞ 10 分钟或有创伤性心肺复苏操作（肋骨骨折、心包积血）；
③痴呆或已知其他颅内病变；
④ 3 周内创伤或进行过大手术或4 周内发生过内脏出血；
⑤ 2 周内进行不能压迫止血部位的大血管穿刺；
⑥感染性心内膜炎；
⑦妊娠；
⑧活动性消化性溃疡；
⑨终末期肿瘤或严重肝肾疾病；
⑩正在使用抗凝药物，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）水平越高，出血风险越大。
溶栓剂分类、选择及评价
首选特异性纤溶酶原激活剂
STEMI多为完全堵塞冠状动脉的红血栓所致，而红血栓的主要成分之一是纤维蛋白，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原（纤溶酶原）变成纤维蛋白溶解酶（纤溶酶），进而能够降解纤维蛋白（原），促进血栓的裂解并达到开通冠状动脉血管、恢复心肌灌注的目的。按对纤溶酶激活的方式分类，可以分为非特异性纤溶酶原激活剂[ 尿激酶（urokinase，UK）、链激酶（streptok inase，SK）] 及特异性纤溶酶原激活剂[ 阿替普酶（recom binant tissue plasminogenactivator，rt-PA）、尿激酶原（Pro-urokinase，Pro-UK）、瑞替普酶（reteplase，r-PA）、替奈普酶（tenecteplase，TNK-tPA）]。特异性纤溶酶原激活剂可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，其溶栓治疗的血管再通率高，对全身性纤溶活性影响较小，且出血风险低，因此溶栓效果优于非特异性纤溶酶原激活剂。STEMI 静脉溶栓治疗系一次性、关键性、机会性的时间窗治疗，故应首选特异性纤溶酶原激活剂，仅在无上述特异性纤溶酶原激活剂时应用非特异性纤溶酶原激活剂。应再次强调，溶栓必须在有效的抗凝抗栓基础上进行，确诊STEMI 后应即刻肝素治疗：静脉注射普通肝素5000 U（60 ～ 80 U/kg），继以12 U/（kg•h）静脉滴注，溶栓及溶栓后应监测APTT 或ACT 至对照值的1.5 ～ 2.0 倍（APTT 为50 ～ 70 秒），通常需维持48 小时。不同溶栓药物比较见表4。常用溶栓剂的剂量和用法如下。
（1）阿替普酶（rt-PA）：rt-PA 对纤维蛋白具有特异性的亲和力，故可选择性地激活血凝块中的纤溶酶原，产生较强的局部溶栓作用。rt-PA 无抗原性，轻度消耗纤维蛋白原，但由于半衰期短（3 ～ 8分钟），需要持续静脉给药。GUSTO 试验结果表明，在降低早期和1 年死亡率方面，rt-PA 优于链激酶。我国的TUCC 临床试验显示国人应用50 mg rt-PA后90 分钟血管再通率达79.3%，TIMI 3 级血流者达48.2%，与国外应用100 mg rt-PA 的再通率接近，且减少了出血并发症。
全量给药法（总剂量100 mg）：在静脉肝素治疗基础上，给予静脉注射rt-PA 15 mg，随后0.75 mg/kg在30 分钟内持续静脉滴注（通常不超过50 mg），继之0.5 mg/kg 于60 分钟内持续静脉滴注（通常不超过35 mg），总剂量不超过100 mg，后继续维持肝素静脉滴注48 小时左右（肝素用法用量见上文）。
半量给药法（总剂量50 mg）：在静脉肝素治疗基础上，给予50 mg 溶于50 ml 专用溶剂，首先静脉注射8 mg，继以42 mg 于90 分钟内静脉滴注完毕，后继续维持肝素静脉滴注48 小时左右（肝素用法用量见上文）。
（2）尿激酶原（Pro-UK）：Pro-UK 是单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，无抗原性，具有较强的血浆稳定性、更快的纤溶酶原激活作用和更强的纤维蛋白特异性血栓溶解作用，是我国具有独立知识产权的第三代溶栓药物。极少消耗纤维蛋白原，半衰期为1.9 小时。国内Pro-UK 多中心研究显示，Pro-UK开通率高达85%，同时在病死率、颅内出血率及其他不良反应方面均优于UK。SESAM 研究发现Pro-UK 与rt-PA 再通率相似。
用法用量：在静脉肝素治疗的基础上，给予Pro-UK 一次用量50 mg，先将：20 mg 溶于10 ml生理盐水后，3 分钟内静脉注射完毕，其余30 mg溶于90 ml 生理盐水，30 分钟内静脉滴注完毕。后继续维持肝素静脉滴注48 小时左右（肝素用法用量见上文）。
（3）瑞替普酶（r-PA）：r-PA 为第三代溶栓药物，对纤维蛋白的亲和力较rt-PA 弱，游离的r-PA较rt-PA 更能进入血凝块内部激活纤维蛋白酶原，中度消耗纤维蛋白原，半衰期为15 ～ 18 分钟。多项研究显示r-PA 溶栓效果与rt-PA 相似。
用法用量：在静脉肝素治疗的基础上，给予10 mU 溶于5 ～ 10 ml 注射用水，静脉注射2 分钟以上，30 分钟后重复上述剂量，后继续维持肝素静脉滴注48 小时左右（肝素用法用量见上文）。
（4）替奈普酶（TNK-tPA）：TNK-tPA 是t-PA的多点变异产物，半衰期延长，纤溶蛋白特异性增加，极少消耗纤维蛋白原，对形成较久的血栓具有明显的溶栓效果。TNK-tPA 半衰期较长（18 ～ 20分钟），可单次注射。TIMI10B 试验表明TNK-tPA40 mg的疗效和安全性与rt-PA相似，对于早期患者，TNK-tPA 30 天死亡率较rt-PA 降低。我国既往研究显示，对于STEMI 发病6 小时内患者，TNK-tPA溶栓治疗90 分钟TIMI 3 级血流率、30 天病死率、中重度出血发生率与rt-PA 相似。
用法用量：在静脉肝素治疗的基础上，给予30 ～ 50 mg 溶于10 ml 生理盐水中，静脉注射（如体重＜ 60 kg，剂量为30 mg ；体重每增加10 kg，剂量增加5 mg，最大剂量为50 mg），后继续维持肝素静脉滴注48 小时左右（肝素用法用量见上文）。
（建议仅在无上述特异性纤溶酶原激活剂时应用）
UK 对纤维蛋白无选择性，无抗原性，不引起过敏反应，现广泛应用于广大基层医院。UK 属于非特异性纤溶酶原激活剂，血管再通率低于特异性纤溶酶原激活剂，因此建议基层医院首选rt-PA、Pro-UK、r-PA 等特异性纤溶酶原激活剂，只有在无上述药品时选择UK。应注意的是，因为UK 价格便宜，溶栓再通率低，并发症发生率高，长期药物经济学效益差，所以在基层医院，应常规备有特异性纤溶酶原激活剂。
用法用量：在静脉肝素治疗的基础上，给予UK 150 万U 溶于100 ml 生理盐水或以2.2 万U/kg30 分钟内静脉滴入，后继续维持肝素静脉滴注48小时左右（肝素用法用量见上文）。
ST段抬高型心肌梗死溶栓疗效评估
溶栓开始后应评估胸痛程度，动态观察心电图ST-T、心率和节律变化，并测定心肌坏死标志物以评价再通效果。
溶栓再通成功的临床评价指标包括：
（1）溶栓后60 ～ 90 分钟内抬高的ST 段至少回落50%。
（2）cTn 峰值提前至发病12 小时内，CK-MB酶峰值提前至14 小时内。
（3）溶栓后2 小时内胸痛症状明显缓解。
（4） 溶栓后2 ～ 3 小时内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室传导阻滞或束支传导阻滞突然改善或消失，或下壁心肌梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房传导阻滞伴或不伴低血压。
应强调，上述指标均为判断溶栓再通效果的间接指标，需要与STEMI 患者心电图ST 段自然回落和症状自然缓解过程相鉴别，通常上述多项临床症状和指标同时或先后出现者，溶栓再通可能性较大。但确切评价溶栓后再通效果及心肌再灌注水平还需依靠冠状动脉造影检查。
ST段抬高型心肌梗死溶栓出血并发症及其处理
溶栓治疗的主要风险是出血，尤其是颅内出血（0.9% ～ 1.0%）和内脏器官出血（如消化道出血），一旦发生可明显增加死亡率，预后差。因此，对于STEMI 患者，应首先评价其是否具有出血的高危因素，可以应用CRUSADE 评分，决定是否接受溶栓治疗及抗栓抗凝强度（表5）。高龄、低体重、女性、既往脑血管疾病史、入院时血压升高是颅内出血的主要危险因素。此外，与桡动脉路径相比，股动脉路径明显增加了路径相关的出血并发症。联合应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂可能增加出血风险。
对出血高危患者，应避免连续、同时、同步、重叠且非减量应用抗栓抗凝药。对于高龄、低体重及肾功能不全等STEMI 患者应适当减量应用抗凝、抗栓及溶栓药物；应用肝素时规范监测APTT 或ACT，选用桡动脉路径，联合质子泵抑制剂（protonpump inhibitors，PPI）治疗等都可降低出血风险，对于消化道出血高危患者建议使用对CYP2C19 抑制作用弱的PPI 泮托拉唑，与氯吡格雷联用不增加再次发生心肌梗死的风险。
一旦发生颅内出血，应立即停止溶栓、抗栓、抗凝治疗；应用甘露醇降低颅内压；4 小时内使用过普通肝素的患者，推荐使用鱼精蛋白中和（1 mg鱼精蛋白可中和100 U 普通肝素）；并立即联系上级PCI 医院转院。对于其他脏器出血，应减量或停用抗凝、抗栓药物，进行输血等必要对症治疗，尽早转运至上级医院。
以上内容摘自：《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南》第4部分——ST段抬高型心肌梗死溶栓再灌注治疗.
来源：国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会.急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南.《中国医学前沿杂志（电子版）》.2016,8(8):25-41.
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