临床应用磺酰脲类药物，你需要了解这些问题！
《磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版)》采用问答的形式阐明了当前磺脲类药物的临床地位、作用机制、疗效、安全性以及特殊人群用药等问题。
国内外指南如何推荐使用磺脲类药物？
尽管近年来新型降糖药物不断问世，但磺脲类药物因临床应用时间长、疗效确切，仍被多个国内外成人T2DM防治指南推荐为一线备选或二线降糖用药。
2013年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐磺脲类药物为重要的一线备选和二线降糖药物，可作为二甲双胍不耐受或存在禁忌证者的起始治疗或二甲双胍治疗血糖控制不佳时的联合用药之一。
2014年国际糖尿病联盟(International DiabetesFederation，IDF)全球T2DM指南同样将磺脲类药物作为不适合二甲双胍治疗的患者的一线备选和二线首选药物。
2016年美国临床内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)和美国内分泌学会(American College ofEndocr inology，ACE)指南将磺脲类药物列为T2DM的一线治疗药物之一，但给予谨慎使用的标识。
2016年美国糖尿病学会(American DiabetesAssociation，ADA)指南则推荐磺脲类药物为T2DM患者二甲双胍治疗后的二线药物。
因此，磺脲类药物目前仍是临床上治疗T2DM的常用口服药物之一，具有相当重要的临床地位。
哪些情况下可作为治疗T2DM一线选择？
虽然二甲双胍被多数指南推荐为治疗T2DM的一线用药，但对于二甲双胍不耐受或存在禁忌证的患者，可以考虑将磺脲类药物作为一线用药。
对于新诊断的糖化血红蛋白(HbA1c)＞7.5%的T2DM患者，可以选择作用机制互补的两种降糖药物联合应用。结合中国国情和中国T2DM患者的特点，磺脲类药物联合二甲双胍是推荐的联合治疗方案之一。
磺脲类药物可否用于超重或肥胖的T2DM患者？
磺脲类药物可引起患者体重增加，但超重或肥胖并不是其治疗的禁忌证。不同磺脲类药物单药治疗对患者体重的影响存在差异，改良剂型对患者体重的影响较小。临床研究显示，传统磺脲类药物(如氯磺丙脲、格列本脲)对肥胖患者体重影响较大，治疗3年平均约增加3～5kg；新的品种(如格列美脲)和剂型(如格列齐特缓释片)对患者体重影响较小(平均增加0.4～0.6kg)]。由于二甲双胍、阿卡波糖、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等具有减轻体重的作用，对于超重或肥胖患者，磺脲类药物与此类药物联合使用，可减少磺脲类药物带来的体重增加的风险。
目前常用的磺脲类药物有哪些？如何调整剂量？
早期的磺脲类药物以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲为代表，由于甲苯磺丁脲增加T2DM患者心血管事件的发生风险，氯磺丙脲作用时间过长易导致低血糖等原因，临床上已基本淘汰。新一代磺脲类药物具有降糖作用强、不良反应少等优势，包括格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲(易导致低血糖临床较少使用)等。格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属于短效制剂，作用时间较短；格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片、格列本脲为中、长效制剂，作用时间较长。短效药物需要每日3次给药，中、长效药物每日给药1～2次即可。以餐后血糖升高为主的患者，宜选择短效制剂；以空腹血糖升高为主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜选择中、长效制剂。
低血糖是磺脲类药物治疗最常见的不良反应。为减少低血糖风险，服用磺脲类药物时宜从小剂量开始，根据血糖监测结果逐渐调整用量，一般每1～2周调整一次。任何一种磺脲类药物的每日用量不应超过其最大剂量。
常用的磺脲类药物的用法
磺脲类药物单药治疗疗效如何？
磺脲类药物单药治疗一般可降低HbA1c1%～2%，平均降低1.5%。对于新诊断T2DM患者，格列齐特缓释片单药治疗52周可使HbA1c降低1.28%，安全性良好，治疗期间无严重低血糖事件发生；格列吡嗪控释片单药治疗8周可使HbA1c降低1.12%；格列本脲单药治疗12个月可使HbA1c降低1.26%；格列美脲单药治疗16周可使HbA1c降低2.5%，稳态模型评估的β细胞功能指数(HOMA-β)显著升高，稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)显著降低，经血糖检测≤3.9mmol/L证实的低血糖发生率为3.8%，总体安全性良好。
磺脲类药物联合二甲双胍疗效如何？
磺脲类药物与二甲双胍联合治疗可同时改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，其疗效和安全性已得到长期临床验证，是推荐的联合治疗方案之一。
磺脲类药物联合α-糖苷酶抑制剂的疗效如何？
磺脲类药物促进胰岛素分泌，α-糖苷酶抑制剂抑制肠道碳水化合物吸收，二者联合，机制互补，可更好地控制T2DM患者的空腹血糖和餐后血糖。
磺脲类药物联合噻唑烷二酮类药物的疗效如何？
磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时，联合噻唑烷二酮类药物治疗可以进一步改善血糖，减轻胰岛素抵抗。
磺脲类药物联合二肽基肽酶-4抑制剂疗效如何？
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂通过降低DPP-4酶的催化活性，抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)降解，提升GLP-1在血液中的浓度，刺激胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，从而达到控制血糖的目的。磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时，联合DPP-4抑制剂可更好地控制血糖。
磺脲类药物联合SGLT-2抑制剂的疗效如何？
SGLT-2抑制剂通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收、促进尿糖排泄降低血糖浓度。磺脲类药物联合SGLT-2抑制剂可进一步降低患者血糖，并减轻患者体重，但两者联用应注意低血糖风险。
磺脲类药物联合GLP-1受体激动剂的疗效如何？
GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式促进β细胞分泌胰岛素、降低α细胞分泌胰血高糖素，磺脲类药物联合GLP-1受体激动剂可使HbA1c水平显著降低，且安全耐受性良好。
磺脲类药物联合胰岛素的临床疗效如何？
一般情况下，不推荐磺脲类药物联合胰岛素治疗T2DM；但胰岛细胞尚有部分分泌功能的T2DM患者可考虑使用磺脲类药物联合基础胰岛素治疗。当单一或联合口服降糖药无法满意控制血糖时，口服降糖药物(包括磺脲类药物)联合基础胰岛素可以作为一种胰岛素起始的治疗方案。
肝功能不全的T2DM患者是否可以使用？
目前所有磺脲类药物说明书均将重度肝功能不全列为禁忌证。丙氨酸氨基转移酶(ALT)>3倍参考值上限可作为肝损害的敏感而特异的指标，若ALT>8～10倍参考值上限或者ALT>3倍参考值上限且血清总胆红素(TBIL)>2倍参考值上限则是预测重度肝损害的特异指标，表明肝脏实质细胞受到损害，此时应禁用磺脲类药物[36]。在临床使用中，伴有肝性脑病、腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者应禁用该类药物以防发生低血糖。
肾功能不全的T2DM患者是否可以使用?
格列本脲本身及其代谢产物均具有降糖活性，肾功能不全的T2DM患者使用格列本脲容易发生严重的低血糖事件；格列美脲的代谢产物在GFR降低的患者中没有额外蓄积风险；其他常用的磺脲类药物如格列喹酮、格列齐特及格列吡嗪，代谢产物均为非活性物质，尤其是格列喹酮，其代谢产物只有5%经肾脏排泄，受肾功能的影响很小，其可用于轻、中度肾功能不全的糖尿病患者。
磺脲类药物在T2DM合并肾功能不全患者中的使用推荐
老年患者使用磺脲类药物有哪些注意事项？
针对老年糖尿病患者，实施个体化药物治疗方案控制血糖并避免或最小化药物相关的不良反应是必要的。老年糖尿病患者对低血糖耐受性差，易出现无症状性低血糖和严重低血糖，需要特别关注。因此，在选择降糖药物时，老年患者应着重考虑药物的低血糖风险。若患者既往有严重低血糖史、预期生存期较短、或合并其他严重疾病，如果需要联合磺脲类药物治疗，宜选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险小的磺脲类药物，避免使用格列本脲。无论选择何种磺脲类药物，都应从最小剂量开始，严密监测血糖变化，根据血糖逐步调整至合适剂量，将低血糖的发生风险降至最小。
磺脲类药物可否用于T2DM之外的糖尿病患者？
目前为止， 所有磺脲类药物均尚未被中国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于治疗妊娠期糖尿病、儿童和青少年T2DM以及1型糖尿病患者。
磺脲类药物有哪些常见不良反应？
磺脲类药物治疗常见的不良反应有以下几种：
①低血糖：临床上起始磺脲类药物剂量过大，或在肝、肾功能不全患者中的不恰当使用可导致低血糖；单药治疗或与其他降糖药物联合治疗均可能出现低血糖。
②体重增加。
③磺脲类药物与磺胺类药物可发生交叉过敏反应，有磺胺类药物过敏史者应禁用磺脲类药物。
如何预防磺脲类药物治疗导致的低血糖？
不同磺脲类药物的作用机制及剂型存在差异，其低血糖发生率也不同，其中格列本脲导致低血糖的发生风险最高。
增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有：高龄，饮酒，合并肝、肾疾病，药物过量，药物相互作用等。
糖尿病患者在使用磺脲类药物时，预防低血糖的措施包括：
①年长、体弱的患者建议选用低血糖风险相对低的格列齐特缓释片、格列美脲，或者其他短效制剂；
②应从小剂量开始服用，并根据血糖监测结果缓慢加量至最佳剂量；
③饮食方面应定食定量，避免餐前剧烈运动。如果出现腹泻、呕吐等症状，应减少药物剂量；
④每天的运动量应保持相对稳定。运动量过大也可引起低血糖，在外出旅游、登山时，应适量增加饮食。
对于绝大多数可被患者察觉的、有症状的低血糖事件，可通过补充含糖食物或口服/静脉推注20g葡萄糖予以纠正，若15～20min后症状仍不能缓解或血浆葡萄糖水平仍很低可以重复给予葡萄糖。对于发生严重低血糖事件的患者，尤其格列本脲所致者，需在静脉推注葡萄糖后给予较长时间(24～72h)的葡萄糖静脉滴注以防止低血糖的再次发生，并至少观察3d，密切监测血糖水平。
如何看待磺脲类药物增加体重的问题？
目前普遍认为长期使用磺脲类药物可致患者体重明显增加，但不同磺脲类药物对体重的影响存在差异。剂型改良后的磺脲类药物及格列美脲对体重影响较小。
磺脲类药物的心血管安全性如何？
不同磺脲类药物的心血管安全性可能存在差异。在评价不同磺脲类药物的心血管安全性时，需要具体问题具体分析。磺脲类药物的心血管安全性问题仍需设计优良的前瞻性随机对照研究加以解决。
磺脲类药物会加速β细胞功能衰退吗？
β细胞功能凋亡的机制尚未完全明确。目前尚无直接证据表明磺脲类药物治疗与β细胞功能衰退有关。
以上内容摘自：母义明,杨文英,朱大龙.等.磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版).药品评价.2017,14(1):5-12.
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