规范性抗凝治疗，看看最新专家共识怎么说？
静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓形成(DVT)和肺血栓栓塞症(PTE)，规范的抗凝治疗能够有效降低VTE 的发生率和病死率，减少血栓后综合征的发生。
中国微循环学会周围血管疾病专业委员会组织国内相关领域专家制定《静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识》，为临床医师提供规范性抗凝治疗建议。
1抗凝药物应用的选择
通常首先静脉给予80 U/kg 负荷剂量，之后以18 U/(kg• h)静脉泵入，以后每4～6 h 根据APTT 调整剂量，使其延长至正常对照值的1.5～2.5 倍。治疗达到稳定水平后，可改为每日1 次测定APTT。对于每日需要应用较大剂量普通肝素(一般指剂量>35 000 U/d)仍不能达到治疗范围APTT 的患者，推荐通过测定抗Xa 因子水平以指导普通肝素剂量。
普通肝素可引起血小板减少症(HIT)，在使用3～6 d 注意复查血小板。HIT诊断一旦成立，应立即停用普通肝素。一般停用10 d内血小板数量开始逐渐恢复[3] 。肝素治疗的患者若出现严重的出血，应立即停用或减量，一般4 h后抗凝作用消失。严重者可用硫酸鱼精蛋白中和，硫酸鱼精蛋白注射液1～1.5 mg 可中和1 mg 肝素。
临床上按体质量给药，每次100 U/kg， 1 次/12 h。但需要注意的是，对于有高度出血危险的患者、以及严重肾功能不全的患者，抗凝治疗应该首选普通肝素而不是低分子肝素。
一般5～7.5 mg 皮下注射，1 次/d，无需监测，但由于其消除随体质量减轻而降低，对体质量<50 kg 的患者慎用。中度肾功能不全的患者(肌酐清除率30～50 ml/min)应减量50%使用。严重肾功能不全的患者(肌酐清除率<30 ml/min)禁用。
美国胸科医师学会抗栓治疗与血栓预防指南第9 版(ACCP9)建议，对于健康的门诊患者，华法林起始剂量为5～10 mg/d，2 d 后根据INR 调整剂量。
我国人群达到INR 目标值所需的华法林剂量通常低于欧美国家患者，因此，在应用华法林治疗时应从较低剂量(如1.5～3.0 mg/d)开始，并根据INR 结果调整剂量直至其达到目标值。特殊人群(如老年人、体质虚弱、营养不良、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者)应从更低剂量(如<1.5 mg/d)开始用药。
服用华法林期间应定期监测INR，其监测频率视患者具体情况而定。治疗初期，至少应每3～5 d检测一次，当INR 达到目标值、华法林剂量相对固定后，每4 周检测一次即可。如患者在接受华法林治疗过程中应用了可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量做出调整。一旦出现严重出血，应立即停用华法林，缓慢静脉注射维生素K1(10 mg)，必要时输注凝血因子，随时监测INR，病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性。若口服华法林过程中没有出现严重出血，但INR 数值偏高，则需要尽快将INR 数值调整到治疗范围内。对于3.0 <INR <5.0 的患者，华法林应该减量至INR 回到治疗范围内。对于5.0≤INR <9.0 的患者，应停用华法林，口服维生素K1(≤5 mg)，6～12 h 后复查INR 决定是否追加维生素K1；INR <3 后重新以小剂量华法林开始治疗。对于INR≥9.0 的患者，停用华法林，口服维生素K1(5～10 mg)，6～12 h 后复查INR 决定是否追加维生素K1；INR <3 后重新以小剂量华法林开始治疗；若患者具有出血高危因素，可考虑输注凝血因子。
对比华法林，新型口服抗凝药有以下优点：(1)不需要常规监测抗凝强度；(2)除非特殊情况(肾功能不全、高龄、低体质量等)，一般治疗人群不需要调整剂量；(3)口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；(4)半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快，(5)不受食物影响。由于其使用方便安全，使得新型口服抗凝药得到了越来越广泛的应用。
目前已用于临床的新型口服抗凝药有两类。
(1)直接凝血酶抑制剂
达比加群口服后约2 h血清浓度达到峰值，抗凝起效快，半衰期12～17 h，不需要INR 监测，药物相互作用发生率低。大部分患者给予150 mg bid，对于肝肾功能不全及有高出血倾向的患者需要酌情减量或停药。
(2)X 因子抑制剂
这一类临床应用较多的是利伐沙班。
口服3～4 h血浆浓度达峰值，半衰期在年轻患者中为5～9 h，老年患者为11～13 h，主要经肾脏代谢。大部分患者都可以口服固定剂量的利伐沙班而不需要监测。对于急性VTE 患者的治疗剂量是15 mg、2 次/d，3 周后改为20 mg、1 次/d。对于肌酐清除率30～49 ml/min 的患者，应进行获益-风险评估，若出血风险超过VTE 复发风险，必须考虑将剂量从20 mg、1 次/d，降低为15 mg、1 次/d。对于肌酐清除率15～29 ml/min 的患者应慎用。
2新型口服抗凝药与传统抗凝药物的替换治疗
新型口服抗凝药替换华法林：当INR <2.0 时，即可立即开始新型口服抗凝药物的治疗，同时停用华法林。当INR 在2.0～2.5 之间时，停用华法林并第2 天开始新型口服抗凝药物治疗。如果INR >2畅5，应根据INR 的实际值和华法林的半衰期估计INR 降到2.5 以下所需时间，并根据再次测定的INR 值决定新型口服抗凝药开始治疗的时间。
新型口服抗凝药替换肝素或低分子肝素：静脉使用肝素停用后即可开始新型口服抗凝药治疗。对已使用低分子肝素者，可在预期下次使用低分子肝素的时间开始新型口服抗凝药治疗。
华法林替换新型口服抗凝药：由于华法林需要一定时间才能起到抗凝治疗效果，因此华法林应与新型口服抗凝药重复使用一段时间、直到INR 达到目标治疗范围，再停用新型口服抗凝药。其过程基本与传统低分子肝素与华法林的桥接治疗类似。需注意，新型口服抗凝药，特别是Xa 因子抑制剂，可能对INR 值有一定影响，因此，在重叠用药过程中应在新型口服抗凝药服用前取血测INR。对于INR已达标、拟停用新型口服抗凝药、单独使用华法林时，应在停新型口服抗凝药24 h 后再次测定INR，以保证华法林单独使用的抗凝强度已达到目标治疗范围。
肝素或低分子肝素替换新型口服抗凝药：停用新型口服抗凝药后，在原计划下一次使用新型口服抗凝药的时间，即可开始使用肝素或低分子肝素。
3抗凝药物应用的时限
可将DVT的发生分为5 种情况，抗凝的疗程也随之不同：
(1)继发于外科手术或一过性因素，推荐抗凝3 个月；
(2)首次发生DVT 危险因素不明的患者，先给予3 个月的抗凝治疗，疗程结束后评估患者抗凝获益风险比，决定是否继续抗凝；
(3)伴随活动性肿瘤首次发生DVT 的患者，建议长期抗凝；
(4)具有血栓形成的原发性危险因素(如抗凝血酶缺乏、蛋白C或S 缺乏、凝血酶原基因突变等)的首次发生DVT患者，建议长期抗凝治疗；
(5)反复多次发生DVT 患者，建议长期抗凝；
(6)当完成预计抗凝疗程时，医生需根据风险/收益比，重新评估，决定是否需要继续抗凝。
1 围手术期抗凝治疗
正在接受华法林治疗的VTE 患者在手术或介入性操作前需暂时停药，并应用肝素过渡性治疗。若非急诊手术，一般需要在术前5 d 左右停用华法林，使INR 降低至<1.5。若INR >1.5､但患者需要及早手术，可予口服或肌注维生素K1，使INR 尽快恢复正常。对服用新型口服抗凝药的患者，应停药24～48 h 后手术，手术后48～72 h 后开始服用新型口服抗凝药。
2 孕产妇的抗凝治疗
妊娠妇女推荐使用LMWH 来治疗和预防静脉血栓栓塞。产前24h 停用LMWH，产后可恢复之前的抗凝方案。华法林能够通过胎盘并可能导致流产､胚胎畸形和胚胎出血等不良后果，特别对孕6～12周的胎儿影响最明显，应禁止使用。而哺乳期妇女可应用，因为华法林不通过乳汁代谢，对哺乳期婴儿不产生抗凝作用。由于缺乏对胎儿发育影响的数据，不推荐妊娠妇女使用新型口服抗凝药。
3 出血性脑卒中患者的抗凝治疗
虽然VTE 是具有潜在致死风险的并发症，但应用抗凝药预防VTE 有可能会导致颅内血肿扩大而加重病情，因此临床上对于脑出血患者VIE 的药物预防一直未达成共识，实际的临床应用应充分评估抗凝治疗的风险获益，遵循个体化治疗原则。
4 肝功能异常患者的抗凝治疗
轻度肝损害患者无需调整剂量。抗凝药物禁用于发生凝血障碍､出血高风险的肝脏疾病患者。用药期间出现转氨酶水平升高的患者应加以监测并予保肝治疗直至恢复正常，如果转氨酶持续升高超过正常值三倍以上且伴有胆红素升高，建议低剂量或者停用。
5 血小板异常患者的抗凝治疗
血小板计数≤50 ×109 /L 的患者不推荐使用抗凝药物，血小板计数为50 ×109～100 ×109 /L 谨慎使用。
以上内容来源：静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治共识专家组.静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识.中华老年多器官疾病杂志.2017,16(4):241-244.
【声明：本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权医脉通，仅限于非商业应用】
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