自身免疫性脑炎诊治，也有专家共识啦！
一、临床分类
根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，AE可分为3种主要类型。
1．抗NMDAR脑炎：抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与经典的边缘性脑炎有所不同。
2．边缘性脑炎：以精神行为异常、癫痫发作（起源于颞叶）和近记忆力障碍为主要症状，脑电图与神经影像学符合边缘系统受累，脑脊液检查提示炎性改变。抗LGI1抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎。
3．其他AE综合征：包括莫旺综合征（Morvan′s syndrome）、抗GABAAR抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎（PERM）、抗二肽基肽酶样蛋白（DPPX）抗体相关脑炎、抗多巴胺2型受体（D2R）抗体相关基底节脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等，这些AE综合征或者同时累及CNS与周围神经系统，或者表现为特征性的临床综合征。
二、临床表现
1．前驱症状与前驱事件
抗NMDAR脑炎常见发热、头痛等前驱症状。抗NMDAR脑炎偶尔可以发生于单纯疱疹病毒性脑炎等CNS病毒感染之后。
2．主要症状
包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。抗NMDAR脑炎的症状最为多样。一些AE患者以单一的神经或精神症状起病，并在起病数周甚至数月之后才进展出现其他症状。不自主运动在抗NMDAR脑炎中比较常见，可以非常剧烈，包括口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张。抗LGI1抗体相关脑炎患者也可见肢体震颤和不自主运动。自主神经功能障碍包括：窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等，在抗NMDAR脑炎中相对多见。
3．其他症状
（1）睡眠障碍：AE患者可有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速动眼睡眠期行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱，在抗NMDAR脑炎、LGI1抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病中较常见。
（2）CNS局灶性损害：相对少见，抗NMDAR脑炎可累及脑干、小脑等，引起复视、共济失调和肢体瘫痪等。
（3）周围神经和神经肌肉接头受累：神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现见于抗CASPR2抗体相关莫旺综合征。抗GABABR抗体相关边缘性脑炎可以合并肌无力综合征。抗DPPX抗体相关脑炎常伴有腹泻。
推荐意见：抗神经元表面蛋白抗体相关AE包括抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎与其他AE综合征3种主要类型。AE合并肿瘤者属于副肿瘤性AE。抗NMDAR脑炎常表现为症状多样且全面的弥漫性脑炎，抗LGI1抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎主要累及边缘系统。
一、AE的诊断流程
AE的诊断首先需要综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图等结果，确定其患有脑炎，继而选择AE相关的抗体检测予以诊断。AE诊断的一般程序如下。
表 自身免疫性脑炎的诊断评估程序
二、AE诊断标准
（一）诊断条件
包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。
1．临床表现：急性或者亚急性起病（<3个月），具备以下1个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。
（1）边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的1个或者多个。
（2）脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。
（3）基底节和（或）间脑/下丘脑受累的临床表现。
（4）精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。
2．辅助检查：具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。
（1）脑脊液异常：脑脊液白细胞增多（>5×106/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者脑脊液寡克隆区带阳性。
（2）神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢；或者脑电图异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。
（3）与AE相关的特定类型的肿瘤，例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤。
3．确诊实验
抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法（IIF）。根据抗原底物分为基于细胞底物的实验（CBA）与基于组织底物的实验（TBA）两种。CBA采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，TBA采用动物的脑组织切片为抗原底物。CBA具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1∶1与1∶10。
4．合理地排除其他病因（参考本共识的鉴别诊断部分）。
（二）诊断标准
包括可能的AE与确诊的AE。可能的AE：符合上述诊断条件中的第1、第2与第4条。确诊的AE：符合上述诊断条件中的第1～4条。
推荐意见：AE的诊断需要综合患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果，抗神经元抗体阳性是确诊的主要依据。
推荐意见：AE的诊断需要综合患者的临床表现以及脑脊液学、神经影像学和神经电生理学改变，以特异性抗体检测为确诊依据。抗NMDAR脑炎确诊标准强调症状与脑脊液抗NMDAR抗体阳性两个要素。
AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗。合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。
一、免疫治疗
分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆交换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者。对可能的AE，也可酌情试用一线免疫治疗药物。
图 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体脑炎的免疫治疗程序
1．糖皮质激素
一般采用糖皮质激素冲击治疗，方法为：甲泼尼龙1000 mg/d，连续静脉滴注3 d，然后改为500 mg/d，静脉滴注3 d。而后可减量为甲泼尼龙40～80 mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1 mg•kg－1•d－1，2周（或者口服甲泼尼龙，按5 mg醋酸泼尼松＝4 mg甲泼尼龙）；之后每2周减5 mg。对于轻症患者，可以不采用冲击治疗而直接采用口服激素。口服激素总疗程为6个月左右。在减停激素的过程中需要评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发。
2．IVIg
根据患者体重按总量2 g/kg，分3～5 d静脉滴注。对于重症患者，建议与激素联合使用，可每2～4周重复应用IVIg。重复或者多轮IVIg适用于重症AE患者和复发性AE患者。
3．血浆交换
可与激素联合使用。在静脉注射免疫球蛋白之后不宜立即进行血浆交换。血浆交换可能难以作用于鞘内自身抗体合成。对于脑脊液抗体阳性而血清抗体阴性的病例，血浆交换疗效有待证实。
4．利妥昔单抗
按375 mg/m2体表面积静脉滴注，每周1次，根据外周血CD20阳性的B细胞水平，共给药3～4次，至清除外周血CD20细胞为止。如果一线治疗无显著效果，可以在其后1～2周使用利妥昔单抗。国外抗NMDAR脑炎患者采用利妥昔单抗的比例在50%以上。在国内，该药用于AE属于超说明书用药，需要尊重患方的自主决定权，履行知情同意与药事程序，并注意其加重感染的风险与不良反应。
5．静脉注射环磷酰胺
按750 mg/m2体表面积，溶于100 ml生理盐水，静脉滴注，时间超过1 h，每4周1次。病情缓解后停用。
6．吗替麦考酚酯
口服剂量1 000～2 000 mg/d，至少1年。主要用于复发的患者，也可用于一线免疫治疗效果不佳的AE患者，以及肿瘤阴性的重症抗NMDAR脑炎患者。
7．硫唑嘌呤
口服剂量100 mg/d，至少1年。主要用于预防复发。
二、肿瘤的治疗
抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除。对于未发现肿瘤且年龄≥12岁的女性抗NMDAR脑炎患者，建议病后4年内每6～12个月进行一次盆腔超声检查。AE患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗；在抗肿瘤治疗期间一般需要维持对AE的免疫治疗，以一线免疫治疗为主。
三、癫痫症状的控制
AE的癫痫发作一般对于抗癫痫药物反应较差。可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮卓类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。终止癫痫持续状态的一线抗癫痫药物包括地西泮静脉推注或者咪达唑仑肌肉注射；二线药物包括静脉用丙戊酸钠；三线药物包括丙泊酚与咪达唑仑。丙泊酚可用于终止抗NMDAR脑炎患者难治性癫痫持续状态。恢复期AE患者一般不需要长期维持抗癫痫药物治疗。需要注意的情况包括：奥卡西平可能诱发或者加重低钠血症；抗LGI1抗体相关脑炎患者的特异性不良反应发生率较高，如果使用卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪等药物，需要特别注意不良反应。
四、精神症状的控制
可以选用药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药物。需要注意药物对意识水平的影响和锥体外系的不良反应等；免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物。
推荐意见：作为一线免疫治疗，糖皮质激素与IVIg适用于多数患者。对重症患者可以重复使用IVIg。利妥昔单抗作为二线免疫治疗的主要选择，可酌情用于一线免疫治疗无效的重症患者。对于复发与难治性病例，可应用吗替麦考酚酯等口服免疫抑制剂。超说明书用药须履行医学伦理与药事程序。
节选自：中华医学会神经病学分会. 中国自身免疫性脑炎诊治专家共识. 中华神经科杂志. 2017，50（02）: 91-98.
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