睡眠紊乱在孤独症谱系障碍（ASD）患者中相当常见，包括难以入睡、夜间频繁醒来且迟迟不能再入睡、睡眠-觉醒模式不规律、总睡眠时长较短、晨间早醒等。44%-83%的儿童青少年ASD患者伴有睡眠异常；这些症状往往持续存在，加重ASD核心症状，损害躯体健康、日间功能及生活质量。 日前，美国神经病学学会（AAN）组织相关专家，针对儿童青少年ASD患者失眠及睡眠行为紊乱的治疗制定了实践指南，全文于本月发表在Neurology（影响因子 8.689）。以下简要介绍核心推荐： 推荐一：共病躯体疾病及联用药物 儿童青少年ASD患者更容易共病可导致睡眠紊乱的疾病，如智力残疾、睡眠呼吸暂停、癫痫、胃肠道紊乱（包括胃食管反流病[GERD]）、抑郁、焦虑、精神病性障碍、双相障碍及注意缺陷多动障碍（ADHD）。与此同时，这一人群也更容易使用可能扰乱睡眠的药物，如兴奋剂、抗癫痫药及其他精神药物。 针对伴有睡眠问题的ASD患儿，临床中应评估可能影响睡眠的共病及联用药物情况，确保共病得到了恰当的管理，以及联用药物能够停用或调整。 推荐二：行为干预 环境及家庭因素，包括不利于良好睡眠的育儿行为及就寝习惯，均可导致ASD患儿出现睡眠紊乱。尽管目前，有关父母教育及行为干预改善ASD患儿睡眠的确凿证据仍较为缺乏，但以下手段可加以考虑： ▲ 「哭声免疫法」（Unmodified extinction）：父母为患儿设定固定的就寝及起床时间，并忽略患儿在两个时间点之间出现的抗议行为。 ▲ 「哭声控制法」（Graduated extinction）：父母忽略患儿在预设睡眠时段（可固定或逐渐延长）内的抵抗行为，随后以不强化抵抗行为的方式予以回应（如，简短及无趣的口头安抚）。 ▲ 「积极睡前仪式」（Positive routines）：父母制定并严格遵循常规的睡前平静仪式。 ▲ 「推迟入睡时间」（Bedtime fading）：父母在接近患儿开始入睡的时间让其上床睡觉。 此外，联用或不联用褪黑素的家庭认知行为治疗（CBT）有望改善ASD患儿睡眠的多个方面。如有的研究中，患儿家人首先参加4次每周一次、每次50分钟的CBT，内容为改良睡眠相关行为的宣教及指导，按要求完成实践性质的家庭作业，并在12周内完成每个月2次的维持课程。 作为儿科的一般原则，行为干预应作为优先于药物的一线治疗手段。然而，此类手段要想成功，一方面需要能够传授恰当技术的医生，另一方面需要父母坚定不移地执行，即便行为矫正会造成种种不适及挑战。 推荐三：褪黑素 若管理共病及开展行为干预未能有效改善ASD患儿的睡眠，药物治疗可作为辅助治疗手段。 然而回顾既往文献，鲜有研究探讨ASD患者睡眠紊乱的药物治疗（抗抑郁药、α-肾上腺素能激动剂、苯二氮䓬、抗癫痫药物、抗精神病药），而现有研究也无法判断哪些患者更容易从治疗中获益。治疗失眠的药物中，无一正式获批用于儿童患者。 相比而言，针对褪黑素的研究质量相对较高，且目前有一定的把握认为，褪黑素可改善ASD患儿睡眠的多个方面。 本次文献回顾中，相关研究使用了药品级别的褪黑素制剂，且用法用量也得到了明确。例如，一项研究中褪黑素缓释剂型的剂量为10mg/d，另一项研究为3mg/d，还有一项研究以速释剂型2mg起始，逐渐加量至10mg。市面上有很多含褪黑素的非处方药产品，其含量不尽相同，而通过处方获取的褪黑素能够更好地反映临床研究的发现。 作为助眠药物使用时，褪黑素以低剂量（1-3mg/d）起始，睡前30-60分钟给药，逐渐加至有效剂量，最高剂量不超过10mg/d。鉴于褪黑素速释剂型的半衰期很短（40分钟），该剂型可能更有助于改善入睡困难，而缓释剂型可能更有助于改善睡眠维持困难。 文献回顾未发现褪黑素相关的严重不良事件（AEs），常见AE包括晨间困倦、遗尿现象增加、头痛、头晕、腹泻、皮疹及低体温。目前，褪黑素正在安全地用于早产儿的神经保护治疗，提示对于其他儿童群体可能也是安全的，但用于所有儿童群体的长期安全性数据均缺乏。鉴于褪黑素可抑制下丘脑-性腺轴，可能引发性早熟，其长期AE值得关注。 用于ASD患儿时，褪黑素对患儿及其家庭的获益应与风险相权衡。无论如何，开展任何行为干预及药物治疗时均应定期评估，确保该治疗正在持续带来获益，且同时没有新的AE发生。 推荐四：补充及替代治疗 ASD患儿的家人常对各种各样的补充及替代治疗（CAM）产生兴趣。文献综述显示，Sound-to-Sleep（STS）床垫技术或可在2周内改善睡眠效率（SE），但或许不能改善睡眠潜伏期（SOL）、入睡后觉醒（WASO）及总睡眠时长（TST）指标。重力毯（Weighted blankets）或许不能改善SOL、SE、WASO、夜间醒来、TST及日间行为指标。其他CAM干预手段尚缺乏高质量的研究证据。 针对STS床垫的研究未报告AE。针对重力毯的研究仅报告了一例AE：一名儿童出现了持续2天的皮疹，考虑可能与重力毯有关。重力毯的制作工艺存在差异；相关研究中，重力毯通过在内部均匀植入直径3mm的钢珠避免过于厚重，小规格重力毯的重量为2.25kg，大规格重力毯为4.5kg。 文献索引：Williams Buckley A, Hirtz D, Oskoui M, et al. Practice guideline: Treatment for insomnia and disrupted sleep behavior in children and adolescents with autism spectrum disorder: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2020;94(9):392–404. doi:10.1212/WNL.0000000000009033