新型口服抗凝药物的应用，这9个问题要明确！
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非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）又称新型口服抗凝药，在临床中的应用日趋广泛并已成为房颤患者卒中预防的首选，特别是新启动抗凝治疗的患者。本文整理了《 2018 EHRA NOAC用于房颤患者的实用指南 》中的重要建议和图表，供大家临床中参考。
NOAC用于房颤的适应证和禁忌证？
NOAC禁用于合并机械人工瓣膜或中、重度二尖瓣狭窄（通常是风湿性的）的房颤患者。尽管生物瓣膜、二尖瓣修复或经导管主动脉瓣置换的相关数据有限，但这些患者使用NOAC是可以接受的。肥厚型心肌病患者使用NOAC的经验有限，但从病理生理学角度，这些患者可以使用该类药物。【注：2016年ESC房颤管理指南已废除“非瓣膜性房颤”的概念】
表1 房颤患者NOAC治疗的适应证和禁忌证
注释：PTAV，经皮腔内主动脉瓣膜成形术；TAVI，经导管主动脉瓣植入术；斜体表示数据有限。
NOAC用于心血管疾病的剂量？
表2 目前NOAC的获批/研究剂量（部分）
如何根据肝肾功能选择药物？
使用Cockcroft-Gault公式计算肾功能对确定NOAC用药剂量很重要。对于肌酐清除率15～30 ml/min或透析患者，不建议使用NOAC。在美国，阿哌沙班的剂量是根据血清肌酐水平确定的，这与欧洲做法不同。此外，阿哌沙班和利伐沙班均已被FDA批准用于透析患者。
图1 根据肾功能使用NOAC
注释：* 2*110 mg用于出血高危患者；$ 只有在满足下列中≥2项时才使用2*2.5 mg：年龄≥80岁，体重≤60 kg，肌酐≥1.5 mg/dL（133 mmol/L）；# 可能适用于其他减量标准（体重≤60 kg，伴随有效的P-Gp抑制剂治疗）；黄色箭头表示警示：达比加群在中度肾功能不全患者，Xa因子抑制剂在严重肾功能不全患者，依度沙班在肾功能较好（supranormal）的患者。
在启动NOAC治疗之前检测基线肝功能也很重要。Child-Pugh C级肝功能不全患者禁用NOAC；Child-Pugh B级患者禁用利伐沙班。
表3 Child-Turcotte-Pugh评分的计算和NOAC在肝功能不全患者中的应用
华法林和NOAC之间如何转换？
从华法林转换为NOAC时，应在INR＜2.5时启动NOAC。当从NOAC转换为华法林时，启动华法林的同时需要继续使用NOAC直到INR＜2.0，停用NOAC后继续监测INR水平1～3天以确保INR在治疗范围内。
图2 NOAC和维生素K拮抗剂之间的转换
表4 INR超出治疗范围时，华法林的剂量调整
怎样随访和监测？
推荐对长期使用NOAC的患者进行结构化随访。内容包括：记录抗凝指征、检测基线实验室指标（血红蛋白、肝肾和凝血功能）、患者教育，后续至少每年进行一次实验室检查；基线肾功能不全的患者或老年人应重复进行实验室检查。
尽管与华法林相比NOAC的药物相互作用更少，但仍然需要监测重要的药物相互作用，包括P-糖蛋白和CYP3A4相互作用药物。避免同时使用决奈达隆、利福平、HIV蛋白酶抑制剂、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、圣约翰草和地塞米松。
房颤合并CAD的抗栓治疗？
对于服用NOAC期间发生ACS的患者，STEMI患者可以接受紧急直接PCI治疗（优先选择桡动脉入路），稳定的NSTEMI患者可以在24～48小时接受PCI治疗。接受NOAC联合抗血小板治疗的患者可考虑给予质子泵抑制剂。
对于使用NOAC加1种或2种抗血小板药物的患者，建议短期抗血小板治疗。择期PCI患者可能受益于双联治疗（NOAC+氯吡格雷，从出院到1年时）。ACS接受PCI治疗的患者，应先给予三联治疗3个月，换为双联治疗（NOAC+氯吡格雷）至1年时。1年后，所有患者应继续NOAC单药治疗。
图3 择期PCI或ACS患者的长期NOAC治疗
注释：A，阿司匹林75～100 mg OD；C，氯吡格雷75 mg OD；T，替格瑞洛90 mg BID。
缺血性卒中的溶栓和抗凝问题？
对于使用NOAC治疗期间发生急性缺血性卒中的患者，如果NOAC血浆水平低于检测下限或最后一次服药已经超过48小时且肾功能正常，可进行溶栓治疗。否则，在NOAC抗凝作用逆转或血管内治疗后，部分患者可进行溶栓治疗。
对于急性缺血性卒中的患者，可考虑3～14天后重新开始NOAC治疗，这要看患者神经功能缺损程度，并应排除任何出血性转化（头颅CT）。
发生大出血后怎样处理？
对于无生命危险的大出血事件，肾功能正常的患者血浆NOAC水平应在12～24小时内恢复正常，肾功能不全患者可能需要更长时间，尤其是服用达比加群时。
对于危及生命的大出血事件，服用达比加群的患者可给予伊达珠单抗（Idarucizumab）5mg IV，给药两次，间隔不超过15分钟；服用Xa因子抑制剂的患者应给予凝血酶原复合物浓缩物50 U/kg；所有患者均应接受支持治疗，包括机械压迫和内镜/手术止血。
消化道大出血事件后，如果卒中风险持续存在且超过出血风险，应尽早重新启动NOAC治疗，通常为4～7天。
手术和导管消融期间如何调整用药？
大多数服用NOAC的患者术前停药24～48小时，可以安全地接受手术治疗，服用达比加群的慢性肾脏病患者可能需要更长的停药时间。NOAC治疗的患者不需要桥接肝素。一旦出血风险降低到适当范围，术后72小时内可恢复全剂量NOAC。
表5 择期手术前最后一次服用NOAC的时间
图4 房颤消融前后NOAC的管理
注释：ACT，激活凝血时间；TSP，房间隔穿刺。
文献索引：
[1] Jan Steffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal (2018) 00, 1-64.
[2] Jan Steffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: executive summary. Europace (2018) 00, 1-12.
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