甘油三酯＞1.2有危害，治疗策略来看2021EAS共识！

大量研究表明，甘油三酯（TG）、富含甘油三酯的脂蛋白（TRL，包括乳糜微粒和VLDL）、TRL残余物水平增高，可导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增加。在接受优化降LDL治疗的患者中，TRL及其残余物是导致心血管残余风险的主要因素。在其他ASCVD风险因素控制良好的情况下（特别是LDL），加深对甘油三酯水平升高引起的病理改变的认识十分重要。
 2021 欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）共识声明对TRL及其残余物的代谢和致动脉粥样硬化作用进行了总结，并提出了相应的治疗方案。

高甘油三酯血症的定义

根据既往指南、流行病学研究和甘油三酯代谢研究，本共识提出了正常甘油三酯水平和高甘油三酯血症的工作定义（如表1所示）。 表1 正常TG水平和高甘油三酯血症的工作定义注：当空腹TG水平>1.2mmol/L时，TRL和TRL残余物开始在血浆中累积；当空腹TG水平>1.7mmol/L时，ASCVD风险增加具有临床意义；当TG水平>10mmol/L时，提示急性胰腺炎高风险，当TG水平>20mmol/L时，风险显著增加。
 

甘油三酯水平与ASCVD事件的关联

过去三十年的流行病学和遗传学证据表明，甘油三酯、TRL和TRL残余物水平升高可导致ASCVD事件（包括心肌梗死、卒中和主动脉瓣狭窄）和全因死亡风险增加。目前，由于尚不明确TRL的哪些成分与ASCVD风险增高有关，血浆甘油三酯水平是一个合理的替代指标。随着甘油三酯水平的升高，心肌梗死的绝对风险增加最显著，而缺血性卒中和主动脉瓣狭窄绝对风险增加的幅度较低（如图1所示）。图1 不同甘油三酯水平时的ASCVD事件绝对风险 

TRL及其残余物的代谢

TRL的主要作用是将甘油三酯运输至脂肪组织储存，并运输至骨骼肌和心肌产能。TRL的组装、分泌和分解，以及TRL残余物的生成和清除，都受到多种因素的调节。 1.TRL组装和分泌的调节 激素、营养物质、神经信号以及多种酶和蛋白质，包括CD36、FATP4、FABP1、FABP2、MTP、apoAIV、apoCⅢ、围脂滴蛋白和SAR1B，都有调节乳糜微粒的组装和分泌的作用。由胰岛素、肠肽、神经网络和营养物质信号（脂肪酸和葡萄糖）调节的apoB48决定乳糜微粒的生成速度，胰岛素抵抗者的小乳糜微粒分泌量增加。 VLDL组装和分泌的上调主要由以下因素所致：胰岛素抵抗的脂肪细胞释放的脂肪酸增加；由于乳糜微粒和VLDL-TG的外周脂肪分解减少，而导致输送至肝脏的残余甘油三酯-脂肪酸（TG-FA）增加；新生脂肪生成增加。 2.TRL分解的调节 TRL的清除过程包括脂蛋白脂肪酶（LpL）分解甘油三酯和肝脏清除残余物。有研究证实，脂蛋白脂肪酶分解甘油三酯的过程不仅受到组织脂蛋白脂肪酶表达水平、TRL的apoCⅡ和apoCⅢ含量的调节，还与apoAV、ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL8、脂肪酶成熟因子-1（LMF1）和糖基磷脂酰肌醇锚定的高密度脂蛋白结合蛋白（GPIHBP1）有关。 若编码其中几种蛋白的基因发生完全功能失活突变，可导致严重的高甘油三酯血症（LpL、apoCⅡ、apoAV、LMF1和GPIHBP1）或高脂血症（apoCⅢ、ANGPTL3和ANGPTL4）。目前，apoCⅢ和ANGPTL3已成为关键的治疗靶标。 3.TRL残余物产生和清除的调节 残余物生成增加与TRL分泌过多、脂肪分解受抑有关。当血浆甘油三酯水平轻度升高时，TRL分泌增加，如伴有脂蛋白脂肪酶水平/活性降低（见于肥胖症、胰岛素抵抗、糖尿病），则可导致残余物积累。 脂蛋白脂肪酶编码基因的失活突变，或影响脂蛋白脂肪酶活性的其他基因突变，也会导致甘油三酯从TRL中清除的速度降低，导致血浆甘油三酯水平升高，即使TRL分泌正常，也会出现残余物累积。当脂蛋白脂肪酶功能完全缺失时，可引起TRL水平显著升高而不伴残余物增加，主要导致胰腺炎风险而非ASCVD风险增高。 在脂蛋白脂肪酶的作用下，TRL代谢生成了部分脂肪分解的异质性残余物颗粒。一些含apoB100的残余物被脂蛋白脂肪酶和肝脏脂肪酶（HL）进一步脂解为低密度脂蛋白；另一些含apoB100的残余物和所有含apoB48的残余物则具有对进一步脂解的抵抗力，作为最终残余物存在于血液循环中，直到被肝脏直接清除。 目前，TRL残余物的代谢途径尚不完全清楚。残余物在循环中停留的时间越长，其胆固醇酯（CE）含量就越高。最终残余物中的胆固醇含量可超过7500个分子/粒，比LDL中的胆固醇含量高4倍。TRL表面的apoCⅡ和apoCⅢ，以及脂蛋白脂肪酶的水平和活性，都会影响TRL残余物在循环中和内皮下的滞留。 

TRL代谢异常对其他脂蛋白的影响

由于LDL是VLDL转化的产物，VLDL的代谢异常可影响LDL的结构、功能和代谢。血浆甘油三酯水平可影响LDL的大小和组成，甘油三酯水平升高可促进体积小而密度大的LDL的生成，这些LDL颗粒在血浆中的停留时间较长，在动脉粥样硬化病灶中累积的可能性更大。 高甘油三酯血症可显著影响HDL的代谢，引起HDL-C水平异常，导致血管保护功能（包括胆固醇反向运输、抑制氧化和抗炎作用）减弱，但这些改变与ASCVD风险增加的关联尚不清楚。 

TRL在ASCVD中的作用

对于甘油三酯、TRL或TRL残余物的致ASCVD作用，目前研究者们尚未形成一致意见。虽然没有证据表明甘油三酯有直接的致ASCVD作用，但TRL-TG的脂解过程中释放的游离脂肪酸对内皮细胞和来源于单核细胞的巨噬细胞有促炎作用。 与LDL相比，TRL残余物诱导泡沫细胞形成的作用更强。巨噬细胞在吸收TRL残余物后，可引起炎症反应，从而促进动脉粥样硬化的进展。此外，有证据支持，含apoB48和apoB100的残余物可能有促进动脉粥样硬化作用，尤其是含apoB100的残余物。 

治疗策略

目前已有的降甘油三酯治疗可以降低血浆TRL浓度，但还需要单独评估对致动脉粥样硬化脂蛋白的影响。基线甘油三酯水平（空腹或非空腹）反映了潜在的代谢异常以及合并用药的影响（尤其是降低LDL的药物），并可能影响药物降低ASCVD风险的疗效。 2019ESC/EAS血脂异常管理指南表明，当甘油三酯水平>1.7 mmol/L（>150 mg/dL）时，ASCVD风险开始增加，但仅建议在排除继发因素后，在甘油三酯水平>2.3 mmol/L（>200 mg/dL）的高风险患者中启动药物治疗。由于通过降低甘油三酯或TRL可降低ASCVD风险的相关随机对照试验证据有限，对于血浆甘油三酯或残余物水平，目前尚无明确的治疗目标。因此，降低TRL的治疗策略还有待进一步研究。 1.抑制脂蛋白生成 抑制含apoB100和apoB48的脂蛋白的分泌，可能是减少致动脉粥样硬化脂蛋白的最佳治疗方法。例如，米泊美生（mipomersen）和洛美他哌（lomitapide）等药物可阻断apoB合成或乳糜微粒和VLDL组装。但由于两种药物都会促进肝脏的甘油三酯累积，引起非酒精性脂肪肝，导致在严重高胆固醇血症患者中的应用受限。因此，需要采用新药或联合治疗，在抑制含apoB的脂蛋白组装的同时，通过促进脂肪酸氧化或抑制甘油三酯合成来防止细胞内脂质过剩。 大剂量的ω-3脂肪酸可使VLDL-TG和apoB的分泌减少约25%-30%。有研究表明，ω-3脂肪酸可增强VLDL向IDL和LDL的转化，但血浆IDL和LDL水平无明显变化。对于有心血管残余风险的人群，ω-3脂肪酸疗效可能是有限的。 2.减少残余物的胆固醇酯富集程度 由于胆固醇酯从HDL转移到TRL是残余物形成的关键步骤之一，胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂可能有减少残余物的作用。研究表明，evacetrapib和anacetrapib可使VLDL中的胆固醇/甘油三酯比率明显下降。anacetrapib治疗可使ASCVD风险小幅度下降，可能与LDL-C水平降低有关；evacetrapib治疗可使LDL-C水平降低更明显，但并未带来心血管获益。 3.促进脂肪分解 贝特类药物可通过增加脂蛋白脂肪酶活性和减少apoCⅢ的合成来促进脂肪分解，从而提高VLDL的清除效率。然而，促进脂肪分解能否降低残余物水平和ASCVD风险，则取决于肝脏摄取的效率；增加脂肪分解和残余物向LDL的转化能否带来获益，目前尚不确定。有研究显示，除吉非罗齐外，其他贝特类药物无减少心血管事件的明确证据。 apoCⅢ是一种脂蛋白脂肪酶抑制剂，APOC3完全功能失活突变的个体血浆甘油三酯水平较低，且体内脂肪分解增加。针对APOC3的反义寡核苷酸可明显降低严重高甘油三酯血症患者的血浆甘油三酯水平。 ANGPTL3是另一种脂蛋白脂肪酶抑制剂，ANGPTL3完全功能失活突变的个体的甘油三酯、LDL-C和HDL-C水平都较低。在一些靶向ANGPTL3的单克隆抗体和反义寡核苷酸的早期试验中，这两种药物对高甘油三酯血症患者的LDL-C、HDL-C和apoB水平的影响并不一致。 4.促进残余物清除 他汀类药物可上调细胞表面的LDL受体，通过加速致动脉粥样硬化脂蛋白的分解来减少残余物，还能促进乳糜微粒残余物的清除。 PCSK9抑制剂可增加健康受试者的LDL受体活性和IDL清除率；对VLDL清除率的影响小于他汀类药物；在高甘油三酯血症患者中，只有轻度降低甘油三酯的疗效。 

总结

血浆甘油三酯、TRL和TRL残余物水平的调节机制十分复杂，降低脂蛋白水平和ASCVD风险的治疗方法的研发，是降脂领域面临的挑战之一。要解决这一问题，就需要加深对甘油三酯、TRL及其残余物的主要代谢途径的理解。对于研究现有降脂药物的临床试验，有必要使用可信的检测方法，来确定降低甘油三酯、TRL和/或残余物的水平能否降低ASCVD风险。 参考文献：Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the EuropeanAtherosclerosis Society. Eur Heart J. 2021 Dec 14; 42(47): 4791-4806. doi: 10.1093/eurheartj/ehab551. PMID: 34472586; PMCID: PMC8670783.

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