从小试到放大生产的常见问题及解决办法

作者：   来源：蒲公英

前段时间我发了这样一个帖子，没有大侠回复，真正谈到这个问题的。所以，今天我抛砖引玉。

1、总述

不同剂型的药品在从小试到生产所遇到的问题会不一样，同种剂型不同制备原理所遇到的问题也会不一样。

例：制备微丸的方法有包衣锅滚制、 离心造粒、挤条——抛圆、流化床喷涂等，每种方法会遇到不同的问题。   

我们工厂目前能涉及到的剂型有

– 片剂（普通片剂）

– 胶囊

– 散剂

– 半固体（软膏、乳膏）

2、不同剂型小试到生产常见问题

2.1、片剂

片剂的制备方法主要有湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法这三种，最常用的是湿法制颗粒压片法，我们车间的机器也适用于这种方法。所以在这里针对这种方法来说一下片剂小试到生产的常见问题。

主要工艺步骤有粉碎、混合制粒、干燥、整粒、混合、压片和包衣。

粉碎：一般不会出现问题

混合制粒：这是比较关键的步骤，也经常出现问题，首先要测试能够混合均匀的时间，混合不均匀，含量会不合格；其次，粘合剂润湿剂的加入量，和小试不是单纯的加倍关系，要摸索，加少了可能会造成细粉多，不成粒，流动性不好，加多了制备的颗粒太硬影响压片，或者物料结块影响收率；机器的搅拌和剪切速度以及时间要摸索，小试中得不到这些参数，这些参数也影响所制备颗粒的质量。

干燥：主要是水分的控制，因为换了机器，批量也增大了，干燥时间需要重新摸索。颗粒水分过低在压片时可能会造成松片，掉盖、裂片等现象；颗粒水分过高在压片时可能会出现粘冲现象。

整粒：一般不会出现问题

混合：需要摸索混合时间，混合不均匀会造成含量不合格；混合时间过长可能会造成细粉过多，根据所用辅料的不同也会出现别的问题，例如润滑剂用硬脂酸镁的，混合时间过长会影响片剂的溶出。

压片：可能会出现的问题比较多，下面分类进行说明。

松片：机器原因（主要是机器参数设置问题，片厚没调好，车速过快等）、颗粒水分过少，润湿剂粘合剂用量不足等。

粘冲：颗粒水分过多、冲模表面粗糙、润滑剂加入量不足（小试压片时间段不易体现这个问题）等。

裂片、掉盖：机器原因（主要是机器参数设置问题，片厚没调好，车速过快等）、颗粒细粉过多、颗粒过粗或过细、颗粒过干等。

片重差异超限：颗粒流动性差、润滑剂加入量不足（小试压片时间段不易体现这个问题）、机器原因（下冲膜下降不灵活、加料器堵塞）等。

崩解时限超限：粘合剂用量过多、颗粒粗硬、压力过大导致片硬度大、疏水性粘合剂混合时间过长等。

变色或花斑：物料引湿或者氧化（控制环境温湿度）、制粒时有色物料混合不均匀等。

包衣：有些品种涉及包衣，这一工序可能出现的问题比较多，下面分类进行说明

片子粘连和剥落：包衣液加入速度过快，未能及时干燥，导致片面粘连。

起皱：主要是干燥不当引起的，衣膜尚未铺展均匀，已被干燥。

崩边：包衣液喷量少，包衣锅转速快而导致片心边缘附着的包衣液少造成的

2.2、胶囊和散剂

胶囊剂从小试到生产的常见问题主要取决于其内容物，胶囊剂的内容物有很多种，常见问题也各不相同。

内容物为颗粒或者粉末：物料的流动性决定装量是否稳定。颗粒制备过程常出现的问题与片剂混合制粒工序相似。

内容物为微丸：常见问题就与微丸相似。

内容物为片子或者小片：常见问题就与片剂相似

散剂从小试到生产的常见问题主要就是混合均匀和流动性的问题，混合工序的参数需要摸索。

2.3、 软膏

混合不均匀：混合时间短，要摸索合适的时间。

装量不稳：灌装温度不合适或者有气泡（保持适宜的真空度）引起的。

2.4、 乳膏

乳化不充分：乳化时间短。

结块或者破乳：乳化时间过长，冷却不均匀。

乳化过程中产生气泡：真空度不够、搅拌速度过快、物料量太少。

装量不稳：与软膏相似

含量偏高或者偏低：水的追加量不适宜。

3、如何减少问题出现、怎样快速解决问题

充分了解和掌握原辅料的性质

熟悉小试和生产的设备（小试和生产设备原理最好一致）

把处方筛选和工艺参数筛选工作做充足，在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向。 （例如关键辅料的加入量从少到多对制剂的影响；关键工艺参数（温度，时间等）的可行性范围，超出范围下限会怎样影响制剂，超出上限会怎样影响制剂等。）